从SPARCL研究看卒中强化他汀治疗的重要性

　　--从关注危险因素到关注动脉粥样硬化

　　首都医科大学附属北京安贞医院神经内科  张茁

　　 他汀类药物在卒中患者中的应用，既往研究多是在冠心病人群中进行的一级预防研究，虽然这些研究一致证实他汀用于卒中一级预防能降低卒中风险，但对于已经罹患缺血性卒中的患者他汀作用如何仍不得而知。心脏保护研究(HPS)的卒中/TIA亚组分析¹同样未能支持卒中患者应使用他汀治疗，在该亚组分析中，3,280（15.7%）例有卒中/TIA病史的患者使用辛伐他汀40mg/日治疗5年，未能降低再发卒中风险。因此，既往美国卒中学会（ASA）指南均将卒中患者的他汀治疗依附于冠心病，强调卒中合并高胆固醇、合并冠心病的患者使用他汀治疗。

　　2006年，强化降低胆固醇以预防卒中（SPARCL）研究的发表打破了他汀防治卒中的沉寂和迷茫。SPARCL研究首次专门针对卒中/TIA患者而设计，入选患者为起病1-6个月、无已知的冠心病，LDL-C水平为100-190mg/dL（2.6-4.9mmol/L）、非心源性（无心房颤动或其他心源性栓塞）的卒中/TIA患者（n=4,731），随机给予阿托伐他汀80mg/日或安慰剂治疗，平均随访4.9年。结果显示，基线LDL-C水平为132-133 mg/dL，治疗后阿托伐他汀组降至73mg/dL，安慰剂组降至129 mg/dL。强化阿托伐他汀治疗显著降低了卒中/TIA患者的再发卒中风险16%（P=0.03），显著降低主要冠脉事件风险35%（P=0.003），且这种获益是在积极降压和抗血小板治疗的基础上获得的。

　　SPARCL研究及其之后的多项亚组分析为他汀防治卒中解惑释疑，深刻影响了多个卒中防治指南。SPARCL研究带给我们哪些启示，又是如何影响了卒中防治指南？

　　第一，应重视他汀对卒中的二级预防作用，他汀防治卒中不再依附于冠心病

　　SPARCL研究入选患者虽然没有冠心病史，但强化阿托伐他汀治疗在显著降低再发卒中风险的同时，大幅度降低了卒中/TIA患者的主要冠脉事件风险。他汀用于卒中患者的冠脉获益超过了他汀对卒中的预防作用，这提示无冠心病史的卒中患者很可能有无症状的冠状动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是一种全身性、系统性疾病，从这个意义上讲，卒中可看作冠心病的“等危症”。卒中患者使用他汀治疗的意义不仅仅在于预防卒中，更是一种全身血管的获益。同时，SPARCL卒中亚型分析³显示，所有缺血性卒中亚型，包括大血管亚组、小血管亚组及原因不明的卒中，使用阿托伐他汀80mg治疗均可使再发卒中风险降低。SPARCL提示我们应该更加重视他汀在卒中二级预防中的使用，而不用再像以往那样跟着心内科的证据和指南 。

　　基于SPARCL研究，2011年ASA指南⁴作出如下首条推荐：对有动脉粥样硬化证据、LDL-C水平大于100mg/dL、即使无已知冠心病的缺血性卒中/TIA患者，推荐使用具有强化降脂作用的他汀以减少卒中和心血管风险（I,B）。这一推荐更加重视他汀对缺血性卒中的治疗作用，强调卒中/TIA患者即使不伴冠心病，也推荐使用强化降脂作用的他汀。同样基于SPARCL研究，2008年欧洲卒中指南⁵也强调了他汀对卒中的二级预防作用，推荐所有非心源性缺血性卒中患者均应使用他汀。

　　第二，动脉粥样硬化性卒中应强化他汀治疗

　　动脉粥样硬化是缺血性卒中的重要发病机制，不稳定斑块破裂导致的一系列凝血反应和血栓形成，是血栓性卒中的重要栓子来源，导致动脉-动脉的栓塞。即使血流动力学原因所致的小血管卒中很多也是在动脉粥样硬化的基础上发病。在中国，65%的缺血性卒中患者发病与颅内外动脉粥样硬化有关。

　　他汀历经17年循证已成为抗动脉粥样硬化治疗的基石，正如美国Cleveland Clinic中心心脏病学专家Eric Topol所说：在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类药物。他汀如此卓越的疗效源于其能够通过多种机制稳定逆转动脉粥样硬化斑块，防止不稳定斑块破裂和血栓形成。这些机制包括降胆固醇和降胆固醇外的多效性作用，如改善内皮功能、抗炎症、抗氧化等。对多项他汀稳定逆转斑块研究的荟萃分析⁶显示，LDL-C每降低10%，颈动脉内膜中膜厚度（IMT）每年可减少0.73%。

　　SPARCL研究在LDL-C平均降至73mg/dL的情况下显著降低了卒中再发风险。 SPARCL LDL-C亚组分析⁷则通过对LDL-C进行分层，评估在LDL-C降至不同水平和不同LDL-C降幅情况下的获益。如果将LDL-C未降低组的卒中再发风险作为对照（设为1），则LDL-C降幅<50%的卒中再发风险为0.89 (95%CI：0.73- 1.08；P＝0.22)，LDL-C降幅≥50%的卒中再发风险为0.69 (95%CI：0.55- 0.87；P=0.002)。提示，阿托伐他汀大幅度降低LDL-C水平超过50%，可更多降低卒中再发风险。同样，LDL-C降至<70mg/dl 与降至  ≥100mg/dl 相比，卒中再发风险显著降低28%(P=0.0018)。且大幅降低LDL-C不增加出血性卒中风险。这一亚组分析为卒中/TIA患者强化他汀治疗提供了进一步支持。

　　SPARCL研究颈动脉狭窄亚组⁸显示，合并颈动脉狭窄的卒中/TIA患者阿托伐他汀强化治疗可更多获益。在该亚组分析中，1,007例（21%）合并颈动脉狭窄的卒中/TIA患者使用阿托伐他汀80mg治疗，再发卒中风险显著降低33%（P=0.02），冠脉事件风险降低42%（P<0.0001），颈动脉内膜切除术风险降低56%（P=0.006）。

　　鉴于他汀在抗动脉粥样硬化治疗中的巨大获益和SPARCL及其亚组分析的证据支持，2011 ASA指南⁴对动脉粥样硬化性卒中的他汀治疗提出了更积极的推荐：对无已知CHD的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，为达到最佳疗效，合适的靶目标是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）。其中LDL-C降幅≥50%是首次提出。

　　第三，卒中患者使用他汀应超越LDL-C达标的限制，使用具有强化降脂效果的他汀

　　对比HPS卒中亚组分析¹与SPARCL研究²，HPS研究中使用辛伐他汀40mg/日使LDL-C从130mg/dL平均降至92mg/dL，显著降低了冠脉事件风险，但未能降低卒中再发风险。SPARCL研究则使用阿托伐他汀80mg/日使LDL-C从132mg/dL平均降至73mg/dL，显著降低了卒中再发风险和主要冠脉事件风险。这或许提示普通他汀（或低剂量他汀）不能可靠地实现卒中二级预防，具有强化降脂作用的他汀（或大剂量使用他汀）才有可靠的卒中二级预防效果。

　　2010年一项最新荟萃分析⁹入选5项强化他汀治疗研究共39,612例患者，平均随访5.1年。强化他汀治疗使LDL-C每多降低1mmol/L，缺血性卒中风险可进一步降低31%（95%CI：0.50-0.95），总的卒中风险进一步降低26%（95%CI：0.59-0.92；P=0.007）。这提示，他汀治疗使LDL-C达标是卒中二级预防的基本要求，如果更可靠、更多降低卒中事件风险，需要超越LDL-C达标的限制，使用具有强化降脂效果的他汀。

　　2010年美国神经病学及临床药理学家，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任J. David Spence教授开创性地进行了动脉粥样硬化管理新理念的探索。

　　既往卒中管理模式是通过干预危险因素来降低卒中事件风险。SPARC研究中心1992年对其患者数据进行分析发现¹⁰，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有69%的患者颈动脉总斑块面积(TPA)在进展。同时发现Framingham评分为高危的患者中只有30%发生了事件，而70%的事件发生在高TPA患者中 。干预危险因素致半数以上患者治疗的失败，促使SPARC中心开始转变思路，从治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化¹¹。不管危险因素是否达标，对高TPA和斑块进展患者均采取强化治疗，直至斑块稳定或逆转。其中强化的降脂策略是不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量(如阿托伐他汀80mg/日)。对动脉粥样硬化的治疗从2003年开始观测到2007年，结果以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化治疗，斑块进展患者大幅减少，从2001年的61.7%降至2007年的28.4%，斑块进展率迅速降低甚至逆转。J. David Spence教授同时评估了治疗动脉粥样硬化为目标强化治疗对颈动脉微栓子的影响¹²，结果发现以治疗动脉粥样硬化为目标强化治疗后，TCD（经颅多普勒超声）检测到微栓子的患者比例显著减少，2003年前为12.6%，2003年后降至3.7%（P<0.001）。且2003年后以治疗斑块为目的显著提高了患者的无事件存活率（P<0.001）。

　　J. David Spence教授的研究提示，卒中患者积极检测斑块对卒中防治意义重大，卒中治疗从干预危险因素达标到直接治疗动脉粥样硬化斑块可显著逆转斑块、减少颈动脉微栓子并显著改善预后。根据上述研究，J. David Spence教授提出卒中防治新理念：从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化。上述研究启示我们：在临床中应关注卒中患者的动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据，超越LDL-C达标的限制，以治疗动脉粥样硬化为目标，选用具有强化降脂效果的他汀给予治疗 。

　　何为具有强化降脂效果的他汀？2010年中国缺血性卒中防治指南¹³推荐，强化降脂应使LDL-C降幅超过40%。目前市售他汀中能达到这一降幅的他汀包括阿托伐他汀20mg、40mg和80mg及瑞舒伐他汀10mg和20mg。辛伐他汀80mg虽然也能达到这一降幅，但由于其严重不良肌肉事件已受到美国国家食品药品监督管理局（FDA）和中国国家食品药品监督管理局（SFDA）的警告。如果以LDL-C降幅达50%为强化降脂的标准，目前只有阿托伐他汀80mg能实现这一目标。唯一具有卒中二级预防证据的他汀是阿托伐他汀。

　　第四，卒中患者何时开始强化他汀治疗？

　　何时开始强化他汀治疗目前指南未作推荐，SPARCL研究中入选患者为卒中后1－6个月。但2011年一项卒中急性期他汀治疗研究¹⁴提示，卒中后72小时内启动他汀治疗不仅可以显著提高卒中患者近远期存活率，还有助于改善卒中患者的功能预后。因此，卒中后越早启动强化他汀治疗效果越好。

　　小结：

　　SPARCL研究作为卒中二级预防的里程碑，深刻影响了卒中防治指南。依据SPARCL研究，国内外指南对卒中患者的他汀治疗给出了更积极的推荐。临床应依据指南改进卒中患者的他汀使用：

　　━ 非心源性缺血性卒中/TIA均应使用他汀；

　　━ 卒中后尽早启动他汀（证据显示3天内）有助于改善近远期预后；

　　━ 应充分运用血管检查手段检测斑块，对有动脉粥样硬化证据或合并多种危险因素的缺血性卒中，应超越LDL-C达标的限制，使用具有强化降脂效果的他汀治疗动脉粥样硬化斑块；

　　参考文献:

1. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of Cholesterol-lowering with Simvastatin on Stroke and Other Major Vascular Events in 20536 People with Cerebrovascular Disease or Other  High-Risk Conditions. Lancet.  2004; 363: 757-67.
2. Amarenco P, Bogousslavsky J,  Callahan  A, et al.  High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient  Ischemic Attack. N Engl J Med.  2006;355:549-59.

1. Amarenco P, Benavente O, Goldstein LB, et al. Results of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Trial by Stroke Subtypes. Stroke. 2009;40:00-00. (published online Feb 19, 2009)

1. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack. A Guideline for Healthcare  rofessionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42:00-00.( published online Oct 21, 2010)

1. The European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. Cerebrovasc Dis.  2008;25:457-507.

1. Amarenco P, Labreuche J, Lavallée P, et al. Statins in Stroke Prevention and Carotid Atherosclerosis Systematic Review and Up-to-Date Meta-Analysis. Stroke. 2004;35:2902-2909.

1. Amarenco P, Goldstein LB, Szarek M, et al. Effects of Intense Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Trial. Stroke. 2007;38:3198-3204.

1. Sillesen H,  Amarenco P, Hennerici MG, et al. Atorvastatin Reduces the Risk of Cardiovascular Events in Patients With Carotid Atherosclerosis. A Secondary Analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Trial. Stroke. 2008;39:3297-3302.

1. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010; 376(9753): 1670-1681.

1. Spence JD, Eliasziw M, DiCicco M, et al. Carotid Plaque Area A Tool for Targeting and Evaluating Vascular Preventive Therapy. Stroke. 2002;33:2916-2922.

1. Spence JD, Hackam DG. Treating Arteries Instead of Risk Factors. A Paradigm Change in Management of Atherosclerosis. Stroke. 2010;41:1193-1199.

1. Spence JD, Coates V, Hector Li, et al. Effects of Intensive Medical Therapy on Microemboli and Cardiovascular Risk in Asymptomatic Carotid Stenosis. Arch Neurol. 2010;67(2):180-186.

1. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组。中华神经科杂志2010;43(2):1-7。

1. Chróinín DN, Callaly EL, Duggan J, et al. Association Between Acute Statin Therapy, Survival, and Improved Functional Outcome After Ischemic Stroke. The North Dublin Population Stroke Study. Stroke. 2011;42:00-00.( published online Mar 3, 2011)