1，25二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]是维生素D的活性形式，其不但能够调节骨和钙磷代谢，也能够调节免疫系统（图）。

　　1，25（OH）2D3主要通过细胞核受体——维生素D受体（VDR）发挥作用，而VDR存在于体内多种细胞中。1，25（OH）2D3与VDR结合后，导致后者构象发生改变并与维甲酸核受体（RXR）组成异源二聚体，尔后与DNA上的维生素D应答元件（VDRE）结合。具有VDRE的基因会直接或间接地影响细胞周期、增殖、分化和凋亡。

　　1，25（OH）2D3可增强固有免疫

　　单核细胞和巨噬细胞在固有免疫中起关键作用。单核细胞和巨噬细胞通过模式识别受体[如toll样受体（TLR）]识别如脂多糖、鞭毛蛋白、病毒蛋白等各种感染病原相关分子模式（PAMP），成为抗击病原微生物入侵的第一道防线。

　　1，25（OH）2D3通过以下机制增强单核细胞和巨噬细胞的抗微生物能力。首先，使单核细胞获得巨噬细胞表型特征，从而促进单核细胞分化；其次，增强巨噬细胞的趋化能力和吞噬能力；最后，上调cathelicidin基因hCAP-18的表达，cathelicidin的活性肽段可在体外抑制分支杆菌生长。

　　王（Wang）等研究发现，cathelicidin抗菌肽（CAMP）和防御素β2（defensin β2）的基因包含VDRE，因此1，25（OH）2D3可直接上调二者的表达。刘（Liu）等研究发现，易感结核的非洲裔美国人血清25羟维生素D[25（OH）D]水平低，不能有效诱导cathelicidin表达。

　　体外研究表明，在培养基中加入1，25（OH）2D3，可上调人角化细胞、单核细胞、中性粒细胞及上述细胞相应细胞系中CAMP的表达，亦可上调角化细胞和非腺癌细胞系中防御素β2的表达。

　　另一方面，萨迪吉（Sadeghi）等研究发现，在培养人单核细胞时加入1，25（OH）2D3，将下调该细胞TLR2和TLR4的表达，使之处于对PAMP低反应的状态。该作用呈时间和剂量依赖性，在培养72小时时最显著。这可能在感染后期起到阻止TLR过度活化及过度炎症反应的作用。

　　1，25（OH）2D3可调节适应性免疫

　　1，25（OH）2D3对适应性免疫的调节作用主要作用于抗原递呈细胞[APC，包括单核-巨噬细胞和树突状细胞（DC）]和淋巴细胞。

　　对DC的作用 宾纳（Penna）等研究发现，在脂多糖诱导DC成熟的过程中，加入1，25（OH）2D3将显著抑制主要组织相容性复合体（MHC）Ⅱ和共刺激信号分子CD40、CD80和CD86的表达，阻碍DC的分化和成熟。

　　皮耶蒙蒂（Piemonti）等发现，当用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白介素（IL）-4在体外诱导单核细胞分化时加入1，25（OH）2D3，可使CD1a表达下降，而使在抗原摄取中起增强内吞作用的甘露糖受体的表达明显升高，从而增加DC捕获抗原的能力。

　　对T细胞的作用 CD4+T细胞可分化为Th1细胞和Th2细胞，参与不同的免疫反应。Th1细胞主要产生IL-2和干扰素（IFN）-γ，介导细胞免疫和免疫排斥；Th2细胞主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，介导体液免疫和免疫耐受。IL-12使CD4+T细胞向Th1细胞分化，IL-4使CD4+T细胞向Th2细胞分化。

　　1，25（OH）2D3及其类似物能够抑制Th1细胞的产生，抑制Th1细胞产生IL-2和IFN-γ；促进Th2细胞的产生，并促进Th2细胞产生IL-4、IL-5和IL-10，使CD4+T细胞分化时偏向Th2细胞。

　　唐（Tang）等研究发现，1，25（OH）2D3还可直接抑制Th17细胞分泌细胞因子IL-17。在脑、心脏、滑膜和小肠的器官特异性自身免疫模型中，IL-17是致病性T细胞产生的促炎因子。科林（Colin）等从未经治疗的早期类风湿关节炎（RA）患者中分离出外周血单个核细胞，经1，25（OH）2D3处理后发现能抑制Th17极化，刺激IL-4产生。

　　在T细胞中，Fas/FasL调节激活诱导的细胞死亡，这是胸腺中未成熟T细胞阴性选择和外周耐受的基本机制。奇皮泰利（Cippitelli）等发现，在体外培养的鼠T细胞中，1，25（OH）2D3激活VDR后可抑制FasL启动子活性，减少FasL的表达，抑制激活诱导的细胞死亡。

　　对B细胞的作用 1，25（OH）2D3不但可通过调节Th亚类细胞影响B细胞，也可直接作用于B细胞。其可抑制B细胞增殖、浆细胞分化、免疫球蛋白分泌、记忆B细胞产生，诱导B细胞凋亡。

　　1，25（OH）2D3是淋巴细胞趋化的重要调节物 1，25（OH）2D3通过诱导表达皮肤归巢受体，可促进分化出具有皮肤归巢属性的T细胞和B细胞。

　　1，25（OH）2D3能够明显增加血中髓样DC产生巨噬细胞源性趋化因子22（CCL22），可选择性地募集Foxp3+CCR4+CD4+CD25+调节性T细胞。

　　1，25（OH）2D3与自身免疫病关系密切

　　流行病学研究表明，维生素D水平与1型188bet在线平台网址 、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化和RA等部分自身免疫性疾病的发病率呈负相关。

　　维生素D不足与RA的关系尚有争议 美国爱荷华州妇女健康研究经采用食物问卷调查的方法发现，高维生素D摄入与低RA风险相关。帕特尔（Patel）等以206例RA患者为对象研究发现，血清25（OH）D水平与疾病活动度呈负相关。

　　但也有研究得出不同结果。尼伦（Nielen）等通过病例对照研究发现，血清25（OH）D水平与RA的发生无相关性。科斯滕巴德（Costenbader）等分析了护士健康研究中722例RA患者资料，用食物问卷法半定量评价了维生素D摄入情况，结果发现，维生素D摄入量与RA发生风险无相关性。

　　维生素D缺乏是SLE的危险因素 有研究表明，为SLE鼠模型补充维生素D可减少蛋白尿，延长生存时间。

　　在培养SLE患者外周血单个核细胞时，加入维生素D能够显著减少多克隆抗体和抗双链DNA（dsDNA）抗体的产生。

　　维生素D及其类似物对自身免疫病的治疗作用尚待证实 随着近年有关维生素D免疫调节作用研究的不断深入，维生素D的免疫治疗能否应用至临床值得期待。然而，发挥免疫调节作用需要使用超生理剂量的活性维生素D，这有可能诱发高钙血症。

　　目前活性维生素D类似物已被开发出来，其既有免疫调节活性，又无致高钙血症的副作用。但迄今为止，维生素D及其类似物对自身免疫疾病的治疗作用尚待更多临床试验证实。 

　　■ 编后

　　正如本专题中心血管专家所言，国内医师对维生素D与疾病间的关系缺乏认识，这显然是临床工作的缺陷，应引起高度重视。

　　在该专题的制作过程中，资料收集工作历经数位编辑之手，而在选稿会上，就如何选题与约稿亦是经过反复讨论与辩论，编辑们最终选定了近期发表研究较多、影响面较广的肿瘤、心血管及风湿免疫3个分论题，并约请相关领域专家完成撰稿。

　　通过该专题，编辑们希望可使更多的临床医师更新对维生素D的认识与了解。

　　(作者：北京协和医院风湿免疫科 斯晓燕 蒋颖 曾小峰)