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　　胃癌是恶性度很高的肿瘤，其在亚洲的发病率明显高于欧美。特别是在中国，胃癌早诊率低，多数患者确诊时处于进展期，治愈率低，中位生存期短。临床医师在面对这些患者的时候，常感到医学的飞速发展似乎与癌症无关，基础研究成果并未应用至临床实践。

　　不过，此次国际胃癌大会（IGCC）却让人感受很深，因为基础研究与临床的紧密结合似乎渗透到了每个角落。

　　胃癌早诊

　　对高危人群的监测确实能早期发现胃癌并进行根治性治疗，从而提高其长期生存率。

　　来自新加坡的约（Yeoh）教授介绍了他们将胃癌基础研究成果应用于高危胃癌人群早期筛查的探索。对于临床医师来说，定期对高危人群进行随访检查，可以明显提高胃癌的检出率和治愈率。目前比较公认的胃癌高危因素包括幽门螺杆菌（Hp）感染、肠上皮化生、萎缩性胃炎、既往有胃手术史、吸烟、遗传、年龄、性别、肥胖、种族、EB病毒感染等。

　　研究者对有高危因素的中国人群进行了内镜检查及血液、组织标本的生物标志物检测，并建立了效价比计算法及病理分子模型（Vogelgram）。共3019名志愿者入组研究，其中49～69岁者占90%，吸烟者占22%，饮酒者占17%，有家族史者占16%，有Hp感染者占38%。在最初的1629例-年的监测中，10例被诊断为早期胃癌。而在有≥3个高危因素的662例-年的监测中，检出了7例早期胃癌，发生率高达1%。这说明对高危人群的监测确实能早期发现胃癌并有机会进行根治性治疗，从而提高其长期生存率。该研究值得进一步进行生物标志物的相关分析。

　　晚期胃癌的个体化化疗

　　根据基因分型对不同患者进行不同治疗，或有望达到个体化治疗的初衷。

　　以5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的方案是胃癌的标准方案。几项大样本临床研究显示了三药联合方案在疗效方面的优势，如多西他赛或表柔比星联合顺铂和5-FU的方案（DCF/ECF），而非劣效性研究REAL-2则显示了奥沙利铂与顺铂、卡培他滨与5-FU的作用相似。之后各国学者一直在探索化疗方案的优化及选择，从而使胃癌患者中位生存期从最初的6个月左右提高至目前的10个月左右。但这样的进步是不能令临床肿瘤医师满足的，他们最希望知道的是如何区分化疗敏感或不敏感者并给予相应的治疗，即个体化治疗，从而进一步延长其生存期。

　　在本次IGCC上，由我院沈琳教授牵头的多中心Ⅱ期临床研究也在临床研究专场作为大会发言进行了 报告。研究入组了21家国内肿瘤专科医院或三级医院的195例初治晚期胃癌患者，并对其采用紫杉醇联合卡培他滨治疗，患者中位生存期接近1年。在壁报展示中，我院高静等进行的分析进一步说明，这些患者组织标本中的胸苷酸磷酸化酶高表达及β微管蛋白Ⅲ型低表达与疗效及预后呈正相关。相应的Ⅲ期随机对照研究正在进行中。

　　此外，新加坡胃癌学会通过开展分子学相互作用及干预网络的胃百科全书（GEMINI）研究探讨了如何通过分子分型来提高胃癌疗效。研究通过对40个胃癌细胞系进行基因组学分析发现，类似病理学劳伦（lauren）分型，胃癌细胞有两种亚型，即肠型和弥漫型。这两种亚型对化疗药物反应不一样，其中5-FU、奥沙利铂对肠型胃癌细胞系的抑制作用较强。同时，作者也将这一发现用于临床疗效分析，但相关文章尚未发表。不过，从会上演示内容来看，在术后辅助治疗中，肠型胃癌患者可从5-FU治疗中获益。这一结果也与INT-0016研究的病理学亚组分型结果类似。

　　此外，新加坡胃癌学会的一项前瞻性临床研究（基因组学指引下的胃癌研究，简称3G研究），入组患者为初治进展期胃癌患者，根据基因组学将其分为肠型胃癌及弥漫型胃癌，对前者给予替吉奥联合奥沙利铂化疗，而对后者采用替吉奥联合顺铂化疗。目前该研究正在进行中，未提供详细数据。但从该研究的设计来看，若根据基因分型来对不同患者进行不同的治疗，疗效可能有差异，这或许也真正达到了个体化治疗的初衷。

　　晚期胃癌的靶向治疗

　　对肿瘤发生机制的深入了解，促进了各种单靶点、多靶点药物的开发，这也将进一步推动肿瘤个体化治疗时代的到来。

　　靶向治疗是近年来发展最快的领域，其意味着特定的治疗靶点及可预测性。然而，事实却似乎并非如此。

　　著名的ToGA研究是首项证实靶向治疗联合化疗优于单纯化疗的大样本临床研究。在该研究中，抗人表皮生长因子受体2（HER2）单抗联合5-FU/卡培他滨及顺铂方案可使晚期胃癌患者的中位生存期达到16.0个月。但另一项探讨抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗联合化疗治疗晚期胃癌的Ⅲ期研究（AVAGAST）的结果却是阴性的。这也引起了诸多肿瘤学家的关注和讨论。在本次会议的靶向治疗论坛上，阿贾尼（Ajani）教授对此进行了论述，重点探讨了ToGA研究中引起广泛关注的问题，如HER2阳性的判定、HER2通路下游重要分子及耐药相关分子等。

　　HER2检测免疫组化（IHC）阴性而荧光原位杂交（FISH）阳性者例数不多，其不能从抗HER2治疗中获益，说明HER2蛋白的表达水平似乎比基因拷贝数的扩增更有意义。HER2阳性者并非全都对抗HER2治疗有反应，这可能涉及到HER2下游通路分子或耐药的问题。目前大家关注的分子主要包括PTEN、HSP-90等。而对IHC及FISH检测的假阳性和假阴性问题，韩国学者程（Chung）也进行了相应介绍。HER2检测IHC阳性而FISH检测阴性者约占22%。如何明确界定FISH阳性及优化IHC作为低价、高效、方便的检测手段的作用，是大家关注的焦点。

　　此外，即使临床前研究已对靶向药物的靶点进行了多方面深入考量，但其并非百分之百有效，这当然与肿瘤细胞异质性及肿瘤发生机制的复杂性有关，但也说明，基础研究还须对肿瘤细胞的分子分型进行更多、更深入的探索。这也许正是AVAGAST研究失败的原因之一（该研究并未进行肿瘤相关特性的筛选）。

　　因此，“何种患者会对治疗有反应”将是临床医师面临的最大难题。但是，靶向药物仍被寄予了极大期望。韩国学者方（Bang）在大会发言中强调，对肿瘤发生机制的深入了解，促进了各种单靶点、多靶点药物的开发，这也将有望进一步推动肿瘤个体化治疗时代的到来。

　　■小结

　　胃癌及大部分恶性肿瘤都是目前还没有攻克的“碉堡”，而在基础研究的帮助下，我们已经洞察了其内部的很多奥秘，临床医师也据此摧毁了一部分“围墙”。我们相信在不远的将来，转化医学的飞速发展将极大地缩短癌症的消灭过程！  

　　(北京肿瘤医院消化肿瘤内科 龚继芳 沈琳 发自韩国首尔)