MDS：个体化分子诊断时代即将到来
贝哈尔（Bejar）等的研究（摘要号300）通过三阶段——筛查（对目前已知致癌基因进行特异基因型筛查）、扩大检测（候选致癌基因检测和DNA测序）和验证的分析发现：骨髓增生异常综合征（MDS）普遍存在点突变，其在整个人群和正常染色体核型者中的发生率分别为51%和52%；但癌基因激活较少见，仅占全部病例的10%；ETV6、GNAS基因突变是MDS中发生的重现性突变；5种基因（TP53、EZH2、ETV6、RUNX1、ASXL1）突变存在于30%的病例中，可作为患者总生存（OS）的独立预测因子，提示患者预后不佳
Richard A. Wells博士
TET2基因突变与MDS
贝哈尔（Bejar）等的研究（摘要号300）通过三阶段——筛查（对目前已知致癌基因进行特异基因型筛查）、扩大检测（候选致癌基因检测和DNA测序）和验证的分析发现：骨髓增生异常综合征（MDS）普遍存在点突变，其在整个人群和正常染色体核型者中的发生率分别为51%和52%；但癌基因激活较少见，仅占全部病例的10%；ETV6、GNAS基因突变是MDS中发生的重现性突变；5种基因（TP53、EZH2、ETV6、RUNX1、ASXL1）突变存在于30%的病例中，可作为患者总生存（OS）的独立预测因子，提示患者预后不佳。
扬科夫斯卡（Jankowska）等还针对TET2基因突变与MDS的关系进行了探讨（摘要号1），结果表明：TET2突变在髓系恶性疾病中普遍存在，且伴TET2突变者可发生5-甲基胞嘧啶羟基化损伤；TET2突变能预测MDS及由MDS转化的急性髓性白血病（AML）患者对5-阿扎胞苷有更高的反应率；TET2基因功能丧失会影响细胞染色质的甲基化。另一项研究（摘要号439）也对此进行了证实：TET2突变型者对5-阿扎胞苷的总有效率显著高于野生型者（65%对30%，P=0.01）。
可见，TET2突变可预测MDS及由MDS转化的AML患者对5-阿扎胞苷有更高的反应率，且独立于细胞遗传学及5-阿扎胞苷暴露量，但TET2突变对反应持续时间和OS无显著影响。
5q缺失MDS的疗效预测标志物
文纳（Venner）等的研究（摘要号123）提示，无论染色体5q缺失[Del（5q）]状态如何，采用来那度胺对MDS患者CD34+细胞进行体外干预，可上调微小RNA（miR）-143、miR-145和SPARC基因的表达；临床上，miR-143、miR-145和SPARC基因表达上调可能成为来那度胺治疗MDS的疗效预测标志物，但来那度胺并不影响RPS14基因的表达；一种相似的基因诱导模式也可在非Del（5q）群体中观察到，但与来那度胺疗效无关。
铁超载对骨髓和心脏的影响
铁超载对患者骨髓功能有重要影响。采用小鼠模型的研究提示，铁超载会加快MDS进展为白血病。尚（Chan）等的回顾性分析（摘要号122）也证实，铁超载与MDS患者OS期和无病生存（DFS）期缩短相关，并由此提出假说——铁超载产生活性氧（ROS）引起DNA损伤，从而导致AML。但这仅是一项小样本研究，仍待进一步证实。
另一项研究（摘要号2912）证实，铁螯合剂去铁治疗可以改善MDS患者的血液学参数：应用地拉罗司（deferasirox）治疗1年后，总体红系反应率为22.6%，但其机制还须进一步明确。此外，另一项分析（摘要号2906）提示，磁共振成像（MRI）检测证实有大量输血史的MDS患者常发生心脏铁超载。
“新分子生物学工具使我们正日益走近理解MDS发病机制的快速进展时期，这些新的理解是否有助于我们开发新的靶向治疗？由于基因突变有望作为预后、疗效预测指标，提示我们根据个体化基因突变（如TET2突变）进行治疗选择的分子诊断时代即将到来。此外，对铁螯合剂的作用探讨也需要我们开始评估新的治疗终点（如血液学反应，预防或延迟AML的发生）。”
（整理 廖莉莉）
相关文章
评论
我要跟帖
.jpg)
