AML 治疗的优化策略

　　对于细胞遗传学和（或）分子遗传学评价为高危的急性髓性白血病（AML）患者，诱导化疗的完全缓解（CR）率低，疗效差，因此本次美国血液学学会（ASH）年会上有多项研究探索在伊达比星和阿糖胞苷的基础上，联合或换用其他药物诱导治疗的疗效。

　　摘要号ASH 2184：阿扎胞苷是一种去甲基化制剂，单药治疗骨髓原始细胞计数较低（20%~30%）的患者疗效好。AMLSG 12-09随机研究评估了伊达比星/依托泊苷联合阿扎胞苷与ICE方案（伊达比星+依托泊苷+阿糖胞苷）诱导治疗高危患者的疗效。阿扎胞苷采用皮下给药的方式，分为与伊达比星和依托泊苷同时给药或序贯给药（提前或后续）3种治疗方案。共有18例患者接受了治疗，有7例患者获得CR，3例患者部分缓解（PR），耐药7例，1例诱导化疗时早期死亡。主要不良反应为2级以下的注射部位反应。

　　摘要号ASH 2189：该研究探索了伊达比星和阿糖胞苷联合vorinostat（口服组蛋白去乙酰化抑制剂，与伊达比星和阿糖胞苷具有协同作用）治疗AML及骨髓异常增生综合征（MDS）的疗效。结果显示，CR率达76%，CRp率（CR但血小板计数未完全恢复）为10%，因此总缓解率为86%。其中二倍体异常患者CR率为86%，CRp率为7%，总缓解率达93%。具有Flt-3 ITD基因突变的患者CR率为91%，CRp率为9%，总缓解率达100%。与标准伊达比星联合阿糖胞苷相比，无额外毒性反应出现。在预后方面，还需长期的随访进行评估。

　　摘要号ASH 1061：氯法拉滨是治疗急性白血病的第2代核苷类似物，早期研究显示氯法拉滨联合阿糖胞苷治疗初治和复发AML患者的CR率分别为52%和24%。一项Ⅱ期临床研究进一步探索了氯法拉滨联合伊达比星和阿糖胞苷治疗难治或复发AML的疗效。共63例患者入组，24例患者原发耐药，39例复发患者。结果显示13例（21%）患者获得CR，7例（11%）患者获CRp，4例（6%）患者部分缓解。总缓解率为38%。原发耐药患者缓解率为33%，复发患者缓解率为41%。最常见的毒性反应为恶心呕吐[49（78%）例患者]，43（68%）例患者肝功能异常，42（67%）例患者腹泻。对患者预后的进一步评估正在进行中。

　　摘要号ASH 17：1岁以下婴儿比较脆弱，可能无法耐受强化治疗，但强化治疗又是获得CR和长期生存所需要的。一项研究对AML-BFM 98研究和AML-BFM 2004研究中108例1岁以下AML患儿治疗的预后情况进行了分析。结果证实，强化治疗（包括阿糖胞苷、伊达比星、依托泊苷等）在婴儿AML患者中是可行的。在疗效方面，年龄小于1岁患儿与年龄更大的高危患儿相似。早期死亡率方面年龄小于1岁患儿较1~3岁患儿有更高的趋势，5.6%（6/108）对1.9%（3/156），P=0.12。全组5年OS为68%，与AML-BFM 98研究相比，AML-BFM 2004研究OS有所提高，78%对60%，P=0.07。诱导治疗后3或4级毒性反应1岁以下患儿最高，1~2岁和2~3岁患儿较低，分别为52%、44%和30%，感染发生率分别为47%、49%和23%。但治疗相关的死亡率各组相同，均为4%。

　　摘要号ASH 1400：凝血异常是AML最初的常见症状之一，也是诱导治疗中常见的问题。一项研究发现AML患者接受诱导化疗时可能常出现无DIC的低血浆纤维蛋白原血症，9例（53%）患者诱导化疗第4天出现低纤维蛋白原血症，2例（12%）患者第5天、3例（17%）患者第6天、2例（12%）第7天、1例（6%）患者第8天出现低纤维蛋白原血症。但这一现像通常为自限性的，在完成抗肿瘤治疗后短期内（一般12天内）缓解，目前对这种现象的机制还不清楚。因其经常发生，由此产生的一个问题是单纯根据血小板计数进行输血小板治疗是否合适，有人认为需要进行更全面的检查，如凝血弹性描记法。

　　摘要号ASH 1118：一项研究比较了AML诱导化疗时，维持血小板计数在10x109/L以上的预防性血小板输注和在出现新的出血点、临床相关出血发生及怀疑胃肠道出血时治疗性血小板输注的效果。数据显示，治疗性血小板输注可减少血小板输注次数，使化疗后骨髓功能恢复更快，缩短住院时间。但更多的治疗性血小板输注患者出现胃肠道出血。

　　APL 治疗优化策略

　　摘要号ASH 13：急性早幼粒细胞白血病（APL）是AML中的一个特殊亚型，细胞遗传学有特异性[如t（15；17）（q22；q21）]，分子生物学可检测到早幼粒细胞白血病-维甲酸受体α融合基因及其转录本和融合蛋白。全反式维甲酸（ATRA）和蒽环类药物联合化疗是新诊断APL患者诱导治疗和巩固治疗的标准治疗方案。对于高危患者，阿糖胞苷常与蒽环类联合用于巩固治疗以防止复发，而对于标危的APL患者，采用伊达比星单药巩固治疗即可获得非常低的复发率。对APL 2000研究长期随访结果显示，对于标危患者，使用柔红霉素取代伊达比星治疗时，不联合阿糖胞苷治疗将增加复发风险。

　　摘要号ASH 871：2项连续意大利多中心研究（GIMEMA AIDA 0493和2000研究）中247例新诊断APL患儿的分析显示，ATRA联合伊达比星诱导化疗具有很好的疗效。AIDA 0493研究中，巩固治疗并未联合ATRA，而AIDA 2000研究中根据风险分层选择不同巩固治疗方案。对于低中危患儿，蒽环类为基础的化疗+ATRA巩固治疗显著改善所有患儿的总生存（OS），AIDA 0493研究中6年OS和DFS率分别为94.2%和76.7%，AIDA 2000研究中分别为95.6%和82.7%。而且，高危患儿应在蒽环类和ATRA治疗的基础上联合阿糖胞苷治疗，AIDA 0493研究中OS率和DFS率分别为81.6%和65.2%，AIDA 2000研究中分别为96.8%（与0493研究相比，P=0.05）和82.3%。

　　摘要号ASH 1077：对于老年患者，APL 97研究结果显示ATRA+伊达比星和阿糖胞苷联合诱导治疗老年APL 患者疗效与年轻患者相似（图1），但老年患者10年OS率更低（图2），原因之一是非复发死亡率更高，特别是诱导化疗期间出现的分化综合征和巩固治疗时感染导致的死亡。所以，对于老年患者应减少缓解后的化疗强度，应考虑非骨髓抑制性药物如三氧化二砷和（或）他米巴罗汀应用于老年APL患者缓解后治疗。

　　AML 预后的研究进展

　　摘要号ASH 1714：伴有t（8;21）或Inv（16）的AML患者化疗通常具有很好的疗效，但仍有部分患者复发或疗效差。单核苷酸多态性（SNP）存在于参与DNA修复、药物代谢、氧化应激、药物转运等功能的基因中，可能与肿瘤生成和疗效的个体差异有关。对伴有t（8;21）或Inv（16）AML患者SNP的分析显示，DNA修复/MDR-1基因内的SNP与伴有t（8;21）或者Inv（16）的AML患者疗效相关，根据这些SNP细分诱导治疗方案，如加大剂量、增加化疗药物和考虑异基因造血干细胞移植（allo-SCT），可能保证具有这些SNP患者的疗效。

　　摘要号ASH 2706：在正常核型AML患者中，异柠檬酸脱氢酶（IDH）同工酶1（IDH1）和2（IDH2）基因突变已经被确定是新的复发相关分子异常标志。IDH基因异常（包括突变和SNP）发生在大约30%的年轻AML患者，IDH1基因突变和SNP与血小板计数高和骨髓原始细胞比例较低相关，但其与预后的关系还需进一步研究。

　　摘要号ASH 2698：正常核型的AML患者之间有很大预后差别和临床特征方面的异质性，基于药物基因组学信息（采用SNP基因芯片的方法）建立的预测模型可能在开始传统的基于伊达比星和阿糖胞苷诱导化疗前就确定出疗效较差的患者，因而可能使其获益于其他治疗方案。而且避免使用疗效不佳的方案也能减少不必要的不良反应，甚至改善正常核型AML患者的生存率。

　　摘要号ASH 1712：目前常根据AML患者的染色体异常分为高危、中危和低危三组，对于预后好和预后差的染色体异常容易定义，但中危患者之间的预后仍有很大差别，“单倍体核型”（MK）概念的提出可能为中危患者的进一步细分提供帮助。一项研究显示，根据欧洲白血病网络（ELN）AML基因突变分型和MK结合的分型办法可将中危患者分为5种类型，5种类型之间在OS方面有显著差异。