Step 1 病史回顾

　　患者男，54岁，因“发热2年、关节肿痛8个月、呼吸困难3周”入院。2年前患者无明显诱因出现发热，体温37.6℃ ~ 38.5℃，发热时间无规律，可自行退热，伴全身肌肉及关节游走性疼痛。既往体健，为农村教师，有家畜接触史，居住在灌木及树林较多的丘陵地带。长期大量吸烟。

　　患者中年男性，长期发热，诊断不明，属于不明原因发热（FUO）范畴。

　　北京协和医院449例FUO病例资料显示，感染性疾病（49.0%）、自身免疫病（16.9%）和恶性肿瘤（14.3%）是FUO最常见的三大病因。就单个病种而言，结核病最常见（21.6%），自身免疫病中以成人斯蒂尔（Still）病（5.8%）和系统性红斑狼疮（SLE）（3.1%）相对常见，恶性肿瘤中淋巴瘤（5.4%）占重要地位。

　　本例患者病程已有2年，患恶性实体肿瘤的可能性极小，但尚不能除外淋巴瘤。从个人史看，患者长期在农村生活，尚须警惕动物源性疾病，如布氏杆菌病；丘陵地带还应考虑蜱传播性疾病，如莱姆病。

　　　Step 2 既往诊疗回顾

　　于当地医院查血白细胞（WBC） 28.7×109/L，抗生素治疗无效。曾接受地塞米松5～10 mg qd治疗约1个月，用药期间发热消失，停药后症状再次出现。病情逐渐加重，体温升至38.9℃，明显纳差、乏力。

　　8个月前出现双膝关节肿痛，右侧为著，活动后加重，影响行走，无晨僵。3周前出现呼吸困难，进行性加重，外院胸片见双侧大量胸水，抽取胸水后症状缓解。

　　否认病程期间曾出现皮疹，无明显头痛。起病以来体重下降15 kg。

　　WBC明显升高，可能系肿瘤或炎症所致类白血病反应。在诊断不明时，轻率使用糖皮质激素是非常错误的。因为这不仅可能掩盖病情变化，长期大剂量应用还可引起免疫抑制，导致机会性感染或原有感染加重，使病情更为复杂，因此糖皮质激素不能被当成“退热药”使用。此患者病情变化不排除与错误应用糖皮质激素有关。

　　患者病程后期有关节炎表现，因此倾向于慢性感染或结缔组织病的诊断。长期发热和慢性关节炎的特征，值得考虑是否为莱姆病，但约90%的该病患者有特征性皮损（游走性红斑），与本例不符，且该病在我国相对罕见，可查血清抗体进一步除外。布氏杆菌病亦可有类似表现，可查血培养和血清凝集试验。

　　患者呼吸困难是由胸水所致，应争取明确胸水性质；长期大量吸烟，须警惕肺癌和慢性阻塞性肺疾病；体重下降明显，提示消耗严重，但不能据此区分其原因为慢性炎症还是恶性肿瘤。

　　Step 3 入院查体

　　入院体检示，体温 38.2℃，脉搏 103次/分，呼吸 18次/分，血压 125/70 mmHg。慢性病容，一般状况差，消瘦明显。可触及左颈部1 cm×1 cm，右锁骨上1 cm×2 cm，右腹股沟处2 cm×3 cm三枚淋巴结，均光滑、质韧、活动可、无压痛。心脏（-），双下肺叩浊，呼吸音减低。腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾未触及。双膝肿胀，以右侧为重，浮髌试验（＋），右膝关节活动受限，皮温不高（图1）。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢近端肌肉萎缩，肌力Ⅳ级，远端肌力Ⅴ级。下肢明显浮肿。

　　查体发现多枚肿大淋巴结对病因诊断意义重大，经考虑部位和大小，应选择右锁骨上淋巴结进行活检。

　　在北京协和医院曾报告的53例表现为FUO的淋巴瘤患者中，病程在1年以上者仅有10例（18.9%），脾大者37例（69.8%），肝大者32例（60.3%），出现胸水者仅4例（7.5%）。本例患者病程长达2年，无肝脾肿大，有胸水，均非淋巴瘤的常见表现，且淋巴瘤难以解释关节病变，故该病可能性不大。

　　患者双下肢近端肌力下降，可能是长期消耗及废用性萎缩所致，但应排除炎性肌病。膝关节明显肿胀，但皮温不高，病程较长，且为双侧病变，不似革兰阳性菌所致化脓性关节炎，为明确诊断，应行关节腔穿刺。

　　Step 4 实验室检查

　　血常规示，WBC 5.1×109/L，中性粒细胞85%，血红蛋白 118 g/L，血小板 246×109/L。大便常规（-）。尿常规示，蛋白1.0 g/L。24h尿蛋白为0.44 g。肝肾功能示，白蛋白（ALB）19 g/L，乳酸脱氢酶（LDH）494 U/L，肌酸磷酸激酶（CK） 512 U/L，余正常。

　　红细胞沉降率（ESR） 74 mm/h，C反应蛋白（CRP） 129.0 mg/L。蛋白电泳示，ALB 35.7%，α1球蛋白 8.4%，α2球蛋白 17.3%，γ球蛋白 29.1%。免疫电泳未见M蛋白。

　　胸腔积液外观呈草绿色，稍浑，比重1.030；WBC 2890×106/L，单核细胞 95%；总蛋白（TP）28 g/L， ALB 12 g/L，LDH 256 U/L，糖（Glu）6.5 mmol/L，腺苷脱氨酶（ADA）7.5 U/L；抗酸染色及细菌培养（-），瘤细胞（-）。

　　ESR、CRP、多克隆γ球蛋白明显升高，更加倾向于诊断为慢性炎症性疾病。

　　胸水为渗出液，WBC明显升高，单核细胞为主，须警惕结核病。文献报告，若将35U/L作为正常值上限，则胸水ADA诊断结核性胸膜炎的敏感性和特异性均约为90%。虽然本例患者胸水ADA阴性，但并不能据此除外结核，原因在于本例患者病程较长，营养差，又曾长期接受糖皮质激素治疗而处于免疫抑制状态。

　　患者尚有肌酶（LDH和CK）升高，下肢肌萎缩、肌力下降，表明病变累及肌肉。尿常规中尚有少量蛋白，结合其长期发热、关节炎和浆膜腔积液，须除外系统性结缔组织病（尤其是SLE），应查血清自身抗体。

　　　Step 5 免疫学及辅助检查

　　血清莱姆病抗体、布氏杆菌凝集试验、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体及多次血培养均（-）。纯化蛋白衍生物（PPD）皮试（-）。抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗可提取核抗原（ENA）抗体及补体均（-）。

　　心脏超声示，中等量心包积液。双膝关节X片示，双膝关节骨质增生，右膝关节骨质密度欠均匀（图2）。CT示，心包积液，双侧胸水（图3）。关节液外观淡黄透明，WBC 2890 ×106/L，单核细胞 95%。

　　莱姆病和布氏杆菌病的血清抗体均阴性，加之无其他线索，基本可除外。多发性肌炎通常不会引起多浆膜腔积液和淋巴结肿大（除非合并恶性肿瘤），加之抗体阴性，可能性不大。多系统受累是SLE的特点，但SLE以女性多见，ANA对诊断SLE的敏感性高达95%，且SLE关节损害以对称性小关节为主，较少引起平片可见的骨质改变，因此基本可除外SLE。

　　本例患者病程长，一般状况差，严重消耗，即使PPD阴性亦不能排除结核感染。

　　患者关节液改变与胸腔积液一致，均为单核细胞为主的慢性炎症，提示整个病程可以用一个原发病解释。心脏超声和CT均发现心包积液，可能是血清白蛋白较低引起的漏出液，亦可能是原发病播散所致的渗出液。患者目前并无心包填塞表现，故不急于行心包穿刺。

　　Step 6 活检与培养

　　入院后第2日行右锁骨上淋巴结活检，结果为，淋巴结内大量干酪样坏死（图4）。关节液培养第11天出现抗酸杆菌。

　　根据淋巴结活检和关节液培养结果，似乎可确诊为结核病，但此患者关节液培养出抗酸杆菌的时间稍短（通常需要3周以上）。虽然在结核菌数量较大、培养条件适宜的情况下，可能出现培养时间缩短的情况，但还应考虑是否可能为快速生长的非结核分枝杆菌（例如偶发分枝杆菌）感染。

　　非结核分枝杆菌在我国较罕见，多见于免疫抑制人群和医源性感染，临床表现和病理改变难以与结核病区分，而两者治疗方案有所不同（非结核分枝杆菌对大环内酯类敏感，传统抗结核药物治疗无效），因此有必要行培养以进行种属鉴定。

　　Step 7 确诊与治疗

　　种属鉴定结果为结核分枝杆菌。

　　予利福平、异烟肼、乙胺丁醇及吡嗪酰胺四联治疗，患者3周后体温降至正常，出院继续服药。3个月后门诊随访，一般情况明显好转，体温正常，关节肿痛及呼吸困难消失，嘱其定期复查，警惕发生缩窄性心包炎。

　　点评 北京协和医院 朱峰

　　结核并非罕见病，但在长达2年的时间内，患者反复就诊多家医院，始终未获确诊。究其原因，以下因素值得关注。

　　首先，肺外结核较典型肺结核诊断难度大；其次，不恰当应用糖皮质激素导致病程改变，使病情更加复杂；最后，病变累及多个系统，医师若缺乏整体思维，不能通盘考虑，容易遗漏重要诊断线索。

　　本病例在鉴别诊断过程中，充分参考既往FUO诊断资料，最终通过淋巴结活检和关节腔穿刺得以确诊。这提示，对于诊断不明的疑难病例，不仅要依靠临床经验，还要寻找最佳诊断证据。经验与证据的结合，是患者得以成功诊治的关键。[3610702]