北京地坛医院　郭利民

　　SARS是一种新出现的急性病毒性呼吸道传染病，传染性强，常群聚发病，肺损伤重。约有20%以上的患者出现呼吸衰竭、甚至死亡。呼吸衰竭的原因主要为急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。据部分资料统计，将近10%～40%的病人需要辅助机械通气治疗，最后需要ICU干预的约有20%。据WHO公布的数据，全球SARS的病死率为9.54%左右，部分地区和国家超过10%。我院ICU的观察资料表明，继发感染是重症SARS病人死亡的最主要原因，继发感染的出现与SARS病人的免疫麻痹(immune paralysis)状态有关。

　　免疫麻痹的可能机制

　　1、细胞免疫功能低下:SARS病人普遍存在低淋巴细胞血症，T淋巴细胞亚群检测发现，SARS患者的CD4、CD8细胞计数在急性期显著减少，而且T细胞数量的减少要早于胸片改变。进一步研究还发现，不同病程SARS患者外周血的CD3、CD4及CD8细胞计数均显著低于健康对照组，并在病程10～12天达最低值，而且SARS患者的这种细胞免疫功能低下状态与病情的严重程度有关。我们应用流式细胞仪对SARS患者的T淋巴细胞亚群、NK细胞及B细胞进行了系列检测。结果显示，16例轻型及普通型患者发病后总淋巴细胞(CD45)、CD3、CD4、CD8细胞进行性减低，1周后(第8天)降至最低水平，以后很快上升(图1)。

　　图1、轻型及普通型患者淋巴细胞亚群变化

　　图2、重型患者的淋巴细胞亚群变化

　　15例重型患者的淋巴细胞及T细胞各亚群呈一致性逐渐降低，第2周(第12天)至最低点，以后逐渐恢复(图2)。

　　图3、极重型患者的淋巴细胞亚群变化

　　在4例死亡的极重型患者中，其淋巴细胞和T细胞各亚群在第2周降至最低点，以后始终处于低水平而不上升(图3)。此外B淋巴细胞和NK细胞亦显著降低，并在病程后期进一步下降。

　　对4例患者死后尸检病理组织学镜检看到，脾脏、淋巴结、及淋巴组织普遍萎缩，淋巴滤泡内淋巴细胞大量减少、淋巴生发中心消失，脾内白髓脾小结淋巴鞘减少。免疫组化研究发现，正常淋巴滤泡的区域，B细胞仅有少量残留，亦见不到淋巴结中T细胞的密集区域，提示淋巴结中B、T两种细胞均减少。病毒原位杂交试验，肺内淋巴结、淋巴细胞、脾脏及其他淋巴组织病毒RNA均阳性。脾和淋巴结内还可见散在红胞浆的巨核或异型核巨细胞，称之为“SARS细胞”。此种细胞T细胞标志阳性，并且增殖性细胞核抗原(PCNA)呈阳性表达，胞浆内有病毒的存在。故认为人体免疫系统也是与SARS相关的冠状病毒(SARS-Cov)攻击的目标之一，免疫细胞受感染后，淋巴细胞数量、功能和形态均发生改变，导致免疫系统功能低下。

　　图4、重症SARS的TINF-α、IL-2、IL-4的变化

图5、重症SARS的INF-γ、IL-6、IL-10的变化

　　2、代偿性抗炎反应综合征(CARS):SARS病程具有双相性特点，即在病毒血症和肺部炎症反应期之间发热常常中断。我们发现，无论使用激素与否，80%以上的病人均呈双峰热，再次发热后肺损伤迅速加重，甚至出现ARDS。香港和加拿大亦有类似的报告。我们通过定量RT-PCR血检发现，病毒血症存在时间平均8.1±3.8天，最长可至第16天。香港Periis等报告，第10天病人鼻咽分泌物的病毒量达到高峰，发病15天后鼻咽分泌物病毒量则下降低于入院时水平。这种病毒载量的反转性变化提示，SARS患者后期肺损伤可能是免疫系统的过激反应所致。

　　有人曾将SARS肺部病理标本与病毒性肺炎、自身免疫性疾病肺部病变的病理组织学进行对比观察，发现SARS肺损伤在形态学上与自身免疫性疾病的肺损伤相似，因而推论机体变态反应可能是SARS的损伤机制之一。自身免疫反应过度是目前对SARS-Cov引起ALI机制的最合理的解释。抗病毒的特异性免疫反应以细胞免疫为主，在病毒感染的急性期，参与早期应答的促炎细胞因子肿瘤细胞因子β(TNF-β)、白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8等发生“瀑布样”的级联释放，全身炎症反应综合征(SIRS)就是机体对多种细胞因子和炎症介质的反应。由于肺脏有丰富的毛细血管床，往往成为最先受累的靶器官。SARS的一次发热与病毒血症有关，二次发热则是伴有SIRS的ALI。近年已有研究提出，在SIRS启动的同时，代偿性抗炎反应综合征(CARS)也伴随发生。CARS是机体产生的内源性抗炎反应，抗炎因子大量释放，导致免疫功能降低和对感染易感性增加，免疫功能广泛抑制则导致免疫麻痹，此时机体对感染高度敏感，病人常因持续严重的感染而死亡。

　　细胞因子等炎症介质可能是细胞免疫功能变化与肺损伤之间的介导物。我们对9例重型SARS病人的血清细胞因子进行了系列检测，结果见图4、图5。

　　如图所示，肿瘤细胞因子α(TNF-α)、IL-6、γ-干扰素(INF-γ)、IL-2、IL-4于病程第4～6天显著增高，然后逐渐降低。抗炎因子IL-10则在第2病程显著增高，可能与随之而来的免疫过度抑制有关。

　　根据我们提出的SARS病程分期的“四段论”(见7月24日本报SARS专刊“SARS的分期与治疗”)划分，即第Ⅰ期病毒血症期，第Ⅱ期介质损伤期，第Ⅲ期免疫麻痹期，第Ⅳ期恢复期。轻型SARS病人在病毒血症期后可直接进入恢复期；普通型患者在介质损伤期后临床症状迅速缓解，X线肺部阴影逐渐吸收而进入恢复期；免疫麻痹期约自第3周开始，以ARDS及严重继发感染为特征，患者可出现第3次发热、中性粒细胞增高、痰细菌学培养阳性；极重型患者可出现脓毒症，甚至多脏器功能不全(MODS)。在我们统计的10例极重型SARS患者中，严重肺部感染10例，占100%；脓毒症 5例，占50%。此期患者的预后与继发感染是否能得到有效控制有关。患者若能度过免疫麻痹期，则要经历一个较长的恢复期，部分病人仍残留肺部病变，如广泛肺纤维化、肺空洞、包裹性胸腔积液等。后期的继发感染多为二重细菌感染或真菌感染。

　　3、其他:如激素的不合理应用，188bet在线平台网址 等导致机体抵抗力低下的基础性疾病，以及气管插管、气管切开、腔静脉置管等侵袭性操作等均是感染易发的危险因素。

　　继发感染的细菌学及治疗

　　1、继发感染的细菌培养:结果显示，G-杆菌29株，其中肺炎克雷伯菌4株、大肠埃希菌4株(其中仅1株产超广谱β-内酰胺酶)、产酸克雷伯菌2株、鲍曼氏不动杆菌3株、阴沟肠杆菌3株、铜绿假单胞菌3株，洛菲氏不动杆菌3株、短黄杆菌1株、黏质沙雷氏菌2株、木糖氧化产碱杆菌(xylo亚种) 1株，均对亚胺培南敏感；嗜麦芽假单胞菌2株、洋葱伯克霍尔德氏菌2株、洋葱假单胞菌1株，均为二重感染菌，对亚胺培南耐药，对氨基糖甙类或复方新诺明敏感。

　　G+球菌50株，其中表皮葡萄球菌19株、溶血葡萄球菌5株、人葡萄球菌7株、其他葡萄球菌6株、肠球菌13株。其中耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌的阳性率较高，均对万古霉素敏感。

　　2、抗菌素药敏试验:结果见图6、图7。

　　在G-杆菌中亚胺培南为最敏感抗生素，敏感率达84%；其次为丁胺卡那，敏感率为76%，且对耐亚胺培南的嗜麦芽假单胞菌等敏感。

　　万古霉素仍是对各类G+球菌最敏感的抗生素，敏感率为100%。在G+球菌感染时应作为首选药物。

　　3、继发感染的治疗:我们的研究显示，SARS免疫麻痹期所发生的细菌感染均为院内感染，而且往往后果严重。治疗应遵循降阶梯疗法原则，给予重拳猛击。初始须根据医院细菌流行学趋势，经验性联合应用广谱、深谱抗生素，确保覆盖所有可能的致病菌，如用亚胺培南加万古霉素治疗。然后根据细菌学结果和临床治疗反应进行迅速调整，针对性选用窄谱抗生素，以避免菌群失调导致的二重感染和真菌感染。初始经验性用药若与细菌学结果吻合，则可显著降低感染患者的病死率。

　　图6、G-杆菌的药敏结果

　　图7、G+球菌的药敏结果

　　此外，SARS后期还常并发真菌感染。我们培养到真菌20株，其中白色念珠菌10株、热带假丝酵母菌6株、西弗假丝念珠菌3株、平常念珠菌1株等。药敏结果提示，对氟康唑类(包括酮康唑、咪康唑和伊曲康唑)均耐药，仅对特比耐芬敏感，个别对5-氟胞嘧啶、两性霉素B敏感。临床上可试用伏立康唑治疗，其适应证为曲霉菌和耐药念珠菌感染。若有必要应用两性霉素B时，为避免严重的不良反应，建议选用脂质体两性霉素B。