在纽约,耶鲁大学以南仅几百英里的伯勒斯·维尔康(BurroughsWellcome)实验室里,生物化学家乔治·希钦斯(GeorgeHitchings)也借助埃尔利希的方法,试图找到具有能够杀死癌细胞特殊能力的分子。受到耶拉·苏巴拉奥的叶酸拮抗物的启发,希钦斯一心想要合成诱饵分子,一旦与细胞结合就能将之杀灭。他最先锁定的目标是DNA和RNA(核糖核酸)的前体细胞。但学院派科学家对希钦斯的方法不以为然,戏称其为“钓鱼探险”。希钦斯的一位同事回忆道:“学术界的科学家对这类做法避犹不及。他们认为,没有足够的生物化学、生理学和药物学的基础知识,就尝试化学疗法未免草率。事实上,这一领域自埃尔利希之后已经有35年左右无人问津了。”
直到1944年,希钦斯的钓鱼探险连一条“化学鱼”都没有钓到。成堆的细菌培养基堆在他周围,好像一座破败的花园,仍旧没有新药物出现的征兆。几乎是凭着直觉,希钦斯雇用了一个名叫格特鲁德·伊莱易(GertrudeElion)的年轻助手,她的未来似乎比希钦斯更加黯淡。格特鲁德·伊莱昂是立陶宛移民的后代,天生有着早熟的科学才智和渴求化学知识的求知欲。1941年,她读完了纽约大学的化学硕士学位。就读期间,伊莱昂白天教高中理科,晚上和周末进行试验以完成她的论文。尽管天赋甚高、能力十足、积极进取,但她仍旧无法找到一份科研实验室的工作。接连遭到拒绝让她心灰意冷,只得做一名超市货物监管员。当希钦斯找到特鲁迪(格特鲁德的昵称)·伊莱昂时,她正在纽约一家食品实验室检测腌菜的酸度和蛋黄酱的色泽。然而,伊莱昂很快就成为她那一代人中最具创新性的合成化学家之一(和未来的诺贝尔奖得主)。
从充满腌菜和蛋黄酱的生活中解脱出来,格特鲁德·伊莱昂一头扎进合成化学领域。像希钦斯一样,她从寻找可抑制DNA(从而限制细菌生长)的化学物质着手,又加入了自己的改良方法。伊莱昂没有从成堆的未知化学物质中随机筛选,而是专注地研究一类叫嘌呤的化合物。嘌呤是环状分子,因其中心的六个碳原子参与构建DNA而为人所知。她认为在六个碳原子中的每一个,加上不同的化学侧链,就能产生几十种新的嘌呤变体。
伊莱昂合成的新分子是种奇特“旋转木马”组合。其中一种分子2,6-二氨基嘌呤(2,6-diaminopurine)即使给动物进行微量施药,仍极具毒性。另一种分子则闻起来像是提纯过一千次的大蒜。许多分子要么不稳定,要么一点没用;还有一些分子既不稳定也没什么效用。但是在1951年,伊莱昂终于找到了一个叫作6-巯嘌呤(6-mercaptopurine或6-MP)的分子变体。
因为未能通过初步的动物毒性检测(这种药物对狗有种很奇怪的毒性),6-MP几近被人放弃。但是芥子气杀灭癌细胞的成功,鼓舞了早期的化疗师。1948年,身为陆军军官的科尼利厄斯·罗兹(Cornelius“Dusty”Rhoads)从化学战争部首长的职位离职退役,成为纪念医院(MemorialHospital)及其附属研究所的主管,由此确定了战场上的化学战与人体内化学战之间的联系。有毒化学物质的灭癌性质深深吸引了罗兹,他积极寻求建立纪念医院与希钦斯和伊莱昂位于伯勒斯· 维尔康的实验室两者之间的合作。仅几个月,6-MP就通过了培养皿中的细胞测试,之后,被寄往医院用于人体测试。
不出所料,第一个目标便是当时备受学界关注的罕见肿瘤——急性淋巴细胞白血病。20世纪50年代早期,两位内科医学家约瑟·布亨纳(JosephBurchenal)和洛伊丝·玛丽·墨菲(MaryLoisMurphy)在纪念医院启动了一项临床试验,对患有急性淋巴细胞白血病的孩子使用6-MP。
6-MP产生的快速疗效震惊了布亨纳和墨菲。经常是治疗后几天之内,骨髓和血液中的白血病细胞就会减少、消失。但是,就像癌症在波士顿得到缓解的情形一样,这些疗效为时短暂,仅能维持数周,就会再度复发,令人失望。与叶酸拮抗物一样,治愈的希望一闪即逝。
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