【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：本文通过构建转基因小鼠模型，深入剖析了白介素-23在系统性红斑狼疮发病中的核心作用，为靶向治疗提供了有力的实验依据。

        研究背景

        自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的治疗一直是风湿免疫领域的研究热点。SLE是一种多系统受累的自身免疫性疾病，其治疗策略多集中于免疫抑制。然而，针对特定免疫途径的治疗手段，尤其是针对细胞因子如白介素-23(interleukin-23，IL-23)的研究相对较少。此外，SLE的异质性强，不同患者对治疗的反应差异大，这给个性化治疗带来了挑战。2024年7月，Arthritis & Rheumatology杂志发表了一篇题为“A Novel Human Interleukin-23A Overexpressing Mouse Model of Systemic Lupus Erythematosus”的文章，探索了IL-23在SLE中的作用及其作为治疗靶点的潜力。

        研究方法

        本研究是一项创新性的转基因动物模型研究，旨在模拟人类IL-23A过表达状态下的SLE病理过程，并评估针对人IL-23A的治疗药物Guselkumab的疗效。研究中使用了CBA×C57BL/6小鼠，通过显微注射技术将人类IL-23A基因片段注入受精卵，成功构建了TghIL-23A小鼠模型。研究分为对照组和治疗组，每组包含8只混合性别的小鼠，治疗组每10周接受两次Guselkumab注射。评价指标包括血液学和生化分析、细胞因子和抗核抗体检测，以及皮肤和肾脏组织的病理学检查。

        研究结果

        IL-23A转基因小鼠模型的建立与病理特征

        本研究成功构建了一种新型的转基因小鼠模型(TghIL-23A)，该模型通过显微注射技术将人类IL-23A基因片段注入CBA×C57BL/6小鼠的受精卵中。TghIL-23A小鼠展现出与人类SLE相似的多器官自身免疫病特征，包括蛋白尿、抗双链DNA抗体的产生、皮肤严重炎症病变，以及轻度的肾脏和肺部表型。这些特征与人类SLE患者的病理特征具有显著的相似性，为研究SLE的发病机制提供了有力的实验依据。

        Guselkumab治疗的疗效评估

        研究中对TghIL-23A小鼠进行了Guselkumab治疗，以评估其对SLE样症状的改善效果。治疗组小鼠每10周接受两次不同剂量的Guselkumab注射。结果显示，Guselkumab治疗显著减轻了小鼠的皮肤病理症状，使耳部厚度变薄，改善了淋巴结和脾脏的肿大情况。此外，尿液蛋白水平恢复正常，血清中的IgG水平显著降低，肾脏中IgG阳性的肾小球比例也显著减小。这些结果表明，Guselkumab能够有效地改善TghIL-23A小鼠的SLE样症状。

        病理机制的深入探讨

        通过对TghIL-23A小鼠的病理机制进行深入研究，发现人类IL-23A与小鼠IL-23/IL-12p40亚单位相互作用，导致慢性多器官自身免疫病的发展。研究还发现，TghIL-23A小鼠的皮肤病理特征与人类SLE患者相似，包括表皮细胞的空泡变性、棘层肥厚、角化、表皮松解和真皮中的炎症细胞浸润。此外，研究还观察到肺部的间质性和支气管周围炎症，这与人类SLE患者的肺部受累情况相符。

        总结

        本研究成功构建了能够模拟人类SLE复杂性的转基因小鼠模型，并直接评估了针对人IL-23A的生物制剂治疗的有效性。这一模型不仅为理解IL-23依赖的病理机制提供了新的视角，也为开发新的治疗方案提供了重要的实验平台。

        参考文献

        CHRISTODOULOU-VAFEIADOU E, GEKA C, ILIOPOULOU L, et al. A novel human interleukin-23A overexpressing mouse model of systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheumatol, 2024, 76(7): 1085-1095. DOI: 10.1002/art.42830.

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