【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：角膜纤维化传统的治疗手段主要依赖局部应用皮质类固醇和抗代谢药物，但相关研究证实容易增加青光眼和白内障的风险。2024年4月19日，Advanced Drug Delivery Reviews杂志发表了题为"Corneal fibrosis: From in vitro models to current and upcoming drug and gene medicines"一文，深入探讨了角膜纤维化从体外模型到药物和基因治疗的全方位研究进展。

        研究背景

        角膜纤维化是一种常见的眼科疾病，其特征是角膜组织内异常的细胞外基质积累和组织结构紊乱，导致角膜透明度降低，严重影响患者视力和生活质量。传统治疗手段包括局部应用皮质类固醇和抗代谢药物，但此类方法存在一定的副作用，如增加青光眼和白内障的风险。近年来，随着对角膜纤维化分子机制的深入理解，研究者开始探索新的治疗方法，包括靶向药物和基因治疗，对于模拟人类角膜纤维化环境的体外模型的需求也日益迫切。

        研究设计

        该综述对角膜纤维化的治疗策略进行了深入分析。研究者首先对角膜纤维化的分子机制进行了综合评述，尤其是TGF-β信号通路的作用。在体外模型的构建上，采用了TGF-β、抗坏血酸和白细胞介素等因子诱导的角膜细胞向肌成纤维细胞的分化，模拟了角膜纤维化的病理过程，并探讨了宏观分子拥挤技术在增强细胞外基质沉积中的应用。

        药物治疗方面，研究者综合考量了TGF-β抑制剂、表观遗传调节剂及米托蒽醌C等药物的作用机制和潜在效果。基因治疗方面，研究者分析了病毒和非病毒载体在基因传递中的效率和安全性，以及CRISPR/Cas9等基因编辑技术的应用前景。

        研究结果

        体外模型的建立与验证

        研究者成功构建了模拟人类角膜纤维化的体外模型，通过TGF-β、抗坏血酸和白细胞介素等诱导因子，有效地模拟了角膜细胞向肌成纤维细胞的分化过程。模型中观察到的α-SMA表达增加和细胞外基质沉积现象，与角膜纤维化的病理特征相符。此外，宏观分子拥挤技术的应用，显著增强了模型中细胞外基质的生物物理特性，为药物筛选和基因治疗提供了更为精确的测试平台。

        药物治疗策略的评估

        在药物治疗方面，研究者评估了多种药物对角膜纤维化的潜在治疗效果。TGF-β抑制剂通过阻断关键信号通路，显著减少了肌成纤维细胞的形成和细胞外基质的沉积。表观遗传调节剂，如组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，通过调节基因表达，抑制了角膜纤维化的发展。米托蒽醌C作为抗代谢物，虽然在减少瘢痕形成方面显示出一定效果，但其长期使用的安全性和特异性仍需进一步研究。

        基因治疗的创新与应用

        基因治疗策略在角膜纤维化治疗中展现出巨大潜力。利用腺病毒和腺相关病毒载体，将抗纤维化基因如BMP-7和Smad7等传递到角膜细胞中，有效地抑制了纤维化过程。特别是，CRISPR/Cas9基因编辑技术的应用，为靶向特定基因提供了精准的工具，从而在体外模型中显著减少了角膜纤维化的表现。

        在体外模型中，TGF-β1诱导的α-SMA表达水平上升了约2倍;使用HDAC抑制剂后，角膜纤维化标志物的表达下降了约40%;CRISPR/Cas9基因编辑技术应用后，肌成纤维细胞的分化减少了约50%。这些数据强有力地支持了新治疗策略的有效性。

        总结讨论

        本综述对角膜纤维化的治疗策略进行了较为全面的总结，指出了现有治疗方法的局限性，并提出了新的治疗方法的可能性。体外模型的建立和优化，为药物和基因治疗的研究提供了重要的实验基础，加速了新疗法的开发进程。药物治疗策略的评估，为临床治疗提供了更多选择，尤其是对于那些对传统治疗反应不佳的患者。基因治疗的创新性应用，不仅在理论上具有突破性，而且在实际应用中展现出了改变患者预后的潜力。未来的研究需要关注如何提高治疗的安全性、有效性和针对性，以期为角膜纤维化患者提供更加有效的治疗方法。

        参考文献

        Trujillo Cubillo L, Gurdal M, Zeugolis DI. Corneal fibrosis: From in vitro models to current and upcoming drug and gene medicines[J].Adv Drug Deliv Rev. 2024;209:115317. doi:10.1016/j.addr.2024.115317

        编辑：且行

        二审：耳东

        三审：清扬

        排版：半夏