发现静脉血栓栓塞症的遗传机制，可早期评估疾病风险
复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授研究团队，成功揭示了人类蛋白质编码遗传变异对静脉血栓栓塞症的影响，首次提出罕见变异与既往基因检测中的常见变异对静脉血栓栓塞症风险存在联合作用，二者结合可进一步改善静脉血栓栓塞症的遗传评估。该研究成果近日已发表在最新一期国际学术期刊《自然ꞏ通讯》（Nature Communications）杂志上。
本网讯 （驻地记者 孙国根）复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授研究团队，一项纳入34万余人参与的大样本队列测序数据和关联分析算法研究，成功揭示了人类蛋白质编码遗传变异对静脉血栓栓塞症的影响，首次提出罕见变异与既往基因检测中的常见变异对静脉血栓栓塞症风险存在联合作用，二者结合可进一步改善静脉血栓栓塞症的遗传评估。对罹患急性肺栓塞、深静脉血栓的临床常见急症患者，如结合遗传信息能够尽早评估其风险，可为早期抗凝治疗提供指导性个体化用药方案。该研究成果近日已发表在最新一期国际学术期刊《自然ꞏ通讯》（Nature Communications）杂志上。
郁金泰说：对于临床常见的静脉血栓栓塞症，明确其遗传结构相当重要，这不仅有助于提高我们对相关生物学过程分子机制层面的理解，同时也有望挖掘新的药物靶点，在精准医学模式下，发展个性化用药方案。
据悉，静脉血栓栓塞症是由遗传与环境因素共同作用导致的多因素疾病，其中遗传因素占40%以上，明确其遗传结构以促进个体化治疗方法尤为重要。但既往研究主要聚焦于次要等位基因频率较高的常见变异上，缺乏对罕见变异的探索。与常见变异相比，对罕见蛋白质编码变异的研究是重要的，因为它们虽然在人群中携带率较低，但往往显示出更直接的生物学效应，有助于精确定位导致易栓的基因缺陷，为后续药物开发探索靶点。
图为罕见蛋白质编码遗传变异与常见变异对静脉血栓栓塞症的联合作用
于是，研究团队利用14,723名静脉血栓栓塞症病例和334,315名对照的全外显子测序和临床诊断数据，在基因的罕见负担分析和基于单个位点的常见变异分析中，共发现了18个影响静脉血栓栓塞症的基因，它们在凝血级联和血小板激活通路中富集，其中有的编码基因此前从未被发现，这些基因在国际（芬兰数据库）中得到了广泛验证。此外，研究团队发现，所有基因在纵向前瞻性分析中均显示可早期预测静脉血栓栓塞症的发病风险。进一步分析发现，基于既往全基因组关联研究的常见变异多基因风险评分，与罕见变异对静脉血栓栓塞症风险存在相加交互作用，二者结合可进一步优化静脉血栓栓塞症的遗传评估。
据了解，该研究首次利用大样本队列明确了蛋白质编码遗传变异对静脉血栓栓塞症的遗传贡献，有助于优化静脉血栓栓塞患者的临床风险分层、指导个体化用药，患者的基因测序信息，对指导急性深静脉血栓、肺栓塞患者个体化抗凝治疗，辅助临床医生快速、安全达到药物稳定剂量有重要意义。
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