垂体腺瘤(Pituitary adenomas，PAs)是成人鞍区最常见的良性肿瘤，约占所有颅内肿瘤的10%~20%，仅次于胶质瘤与脑膜瘤。PAs起源于垂体前叶内分泌细胞，其发病机制尚未完全阐明，现有研究表明，芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)基因突变以及泛素特异性肽酶8、CDKN1B、PRKAR1A、GPR101等基因缺陷均与PAs的发生有关;而LAMA2、GALNT9等基因组的甲基化改变已被证实与PAs侵袭性生长特征和功能状态相关。

无功能垂体腺瘤(Non-functioningpituitary adenomas，NFPAs)占全部PAs的15%~55%，是最常见的类型之一，其发病率在各种报道中差异很大，从7/10万到41.3/10万不等，标化发病率为0.65~2.34/10万。因其不过度分泌垂体前叶激素，且大多数病例(至少60%)表现为大腺瘤(≥10mm)，故患者多因鞍区周围重要神经结构受压或侵袭所致的临床症状就诊：如视交叉受压可出现视力减退、视野缺损;头痛可能反映了腺瘤生长对硬脑膜的牵拉或者腺瘤侵袭海绵窦对三叉神经的刺激;NFPAs也是垂功能减退最常见的原因，其主要机制一般认为是肿瘤对门静脉及垂体柄的压迫导致垂体前叶缺血坏死，同时鞍内压力增高也减少了门静脉及垂体柄的血供。

近年来随着CT及MRI的广泛应用，有相当一部分患者因其他系统疾病检查或常规体检时发现，且无任何症状。NFPAs的治疗一直是临床医师关注的热点和难点，因部分病例可向鞍旁、鞍上侵袭，难以通过手术切除、术后总体复发率也较高，常需要联合放射及药物治疗稳定残余肿瘤，减少再次手术干预的需求。NFPAs的治疗目前尚无统一标准，本文就国内外NFPAs治疗及预后相关文献报道做一综述，以期为临床诊疗提供借鉴和指导。

1.新的病理分型

2017年，世界卫生组织垂体肿瘤分类第4版发布，分型原则中不再以所分泌的垂体激素命名，而强调根据起源细胞谱系为基础进行分类，即将代表细胞来源的转录因子纳入病理分型。转录因子在垂体细胞分化、成熟过程中起重要作用，如PIT-1调控生长激素、催乳素和促甲状腺激素细胞分化，T-PIT和NeuroD1调控促肾上腺激素细胞分化，促性腺激素细胞的分化需要SF-1、GATA2的调控等。

临床上NFPAs无外周血激素水平的过高分泌，但其组织标本行免疫组织化学染色能够检测出表达一种或多种垂体前叶激素和(或)转录因子。按该分型，绝大部分NFPAs为促性腺激素细胞腺瘤及促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，约各占80%、15%，而转录因子和腺垂体激素免疫组化染色均阴性称为零细胞腺瘤(null cell adenomas)。

新分型提出通过评估有丝分裂计数、Ki-67增殖指数及抑癌基因P53识别易复发的高危PAs亚型，这些亚型通常表现出更多的侵袭性行为，预后相对较差，包括：稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤(Sparsely granulated somatotroph adenomas;SGSAs)、男性催乳素细胞腺瘤(Lactotroph macroadenomas in men)、Crooke’s细胞腺瘤(Crooke cell adenomas)、寂静型ACTH细胞腺瘤(Silent corticotroph adenomas)和多激素PIT-1阳性腺瘤(Plurihonmonal PIT-1positive adenomas)。其中可表现为NFPAs的亚型有SGSAs、寂静型ACTH细胞腺瘤和多激素PIT-1阳性腺瘤。

总之，新的病理分类有助于指导临床医生制定治疗方案以及评估预后，但在目前国内的诊疗过程中尚未广泛开展。

2.治疗

2.1 手术治疗

2.1.1 手术目的

应力争做到大体全切除，解除压迫，防止视力视野和垂体功能的进一步恶化，同时避免损伤正常垂体组织。

2.1.2 手术指征

2.1.2.1 无症状的NFPAs微腺瘤(直径<10mm)

一般予以临床观察，Huang等在对229例NFPAs微腺瘤患者长达八年的随访中发现，有10%的患者瘤体体积增大，故建议在确诊后第1、2、5年行MRI影像学检查及垂体激素检查，如出现视力视野损害或肿瘤体积明显增大，则需重新评估治疗方案。

2.1.2.2 NFPAs大腺瘤(直径≥10mm)

被认为已显示出增长的倾向，美国医学会建议：出现视野缺损和严重头痛或其他与肿瘤压迫相关的体征和症状是手术的适应征，垂体功能减退为相对适应征(因为手术不能保证垂体功能的改善)。

如果瘤体紧邻视交叉，即使眼科检查正常，也应考虑手术。针对完全无症状的大腺瘤，应对手术的风险和获益做出明智的权衡，基于年龄、垂体功能受损程度、生育状况、患者意愿等因素，其治疗决策应该个体化，一般年轻患者更倾向于手术治疗，合并基础疾病的老年患者风险较高，建议保守治疗，但仍需每6~12月行视力视野监测、影像学及垂体激素检查密切随访。

2.1.3 手术方式

2.1.3.1 经鼻蝶手术

经鼻蝶手术(Transsphenoidal surgery，TSS)是目前国内外认可的NFPAs首选术式，能迅速解除肿瘤占位效应，术后75%~91%的患者视力视野受损情况及35%~50%的患者垂体功能减退情况能得到改善。TSS包括神经内镜入路和显微镜入路，两种术式选择向来是探讨的热点，已有大量研究对比两者的疗效和安全性，一致认为神经内镜应为首选。其具有以下优势：

①能更好地暴露术野(尤其是鞍上区域)，减少盲区，较少发生垂体腺体、海绵窦及颈内动脉损伤;术中还可借助C臂、神经导航、神经电生理监测、血管超声多普勒等技术判断解剖位置。

②更高的全切率：Messerer等报道对于Knosp分级2~3级肿瘤，显微镜全切率分别为47.8%和16.7%，而内镜全切率分别为88%和67.9%。影响全切率的重要因素包括肿瘤大小、颈动脉包绕及海绵窦侵犯。Tandon等的一项前瞻性研究将术中MRI作为提高手术切除率的一种手段，但尚未得到验证;三维切片(Three dimensional Slicer，3D-Slicer)图像技术也有报道运用在内镜手术中，可对鼻腔、蝶窦的三维解剖进行术前评估，对相关血管、神经进行重建，显著提高切除效率。

③一项Meta分析结果表明：内镜组较显微镜组术后视力改善率明显更高(82%vs59%，P<0.001)。

④缩短患者住院时间，减少医院资源消耗，明显降低了患者经济负担。TSS的选择还需要综合考虑以下因素：瘤体形状、高度、质地及血供;鞍膈面是否完整光滑;是否侵犯颅内及海绵窦;鼻窦发育及鼻腔病理情况。

2.1.3.2 经颅入路

经颅入路损伤较大，术后恢复时间较长，仅适用于累及前颅底、鞍旁、鞍上和三脑室等处的巨大肿瘤(直径≥40mm)。若肿瘤巨大造成脑积水、下丘脑受压时，可先行脑室分流手术，待患者症状好转后，再进一步治疗。

2.1.4 围术期管理

垂体功能：术前应进行全面的垂体前叶功能评价，已存在垂体功能减退者(如继发性肾上腺功能减退、继发性甲状腺功能减退)，给予充分的激素替代可减少此类患者手术风险。值得注意的是，约9%的患者术后会出现新的垂体激素轴损伤，可表现于一个或多个激素轴，常出现的是肾上腺激素轴损伤，因此，术前糖皮质激素替代也被很多临床医师用于肾上腺功能正常者，预防肾上腺危象。

NFPAs患者术后均应规范随诊进行临床评估及垂体前叶功能评价(频率尚无定论)，以调整激素替代治疗剂量，减少其他系统并发症，部分患者需终身垂体激素替代治疗。并发症TSS术后脑脊液漏、重要动脉损伤、颅神经损害较为常见，尚可发生颅内出血或感染、嗅觉障碍、尿崩症、低钠血症等，应注意防范及密切监测相关指标，必要时需再次经蝶或开颅手术。

总之，减少TSS术后并发症、提高手术效果需要患者有良好的全身状况，手术医师注重鼻腔护理、健康宣教，术前仔细研习肿瘤形态学特征，同时由经验丰富的神经外科医师进行手术。

2.2放射治疗(Radiotherapy，RT)

现代RT技术的目标是通过精确的肿瘤定位向靶区提供更高的辐射剂量，同时尽量减少对周围正常神经组织结构的辐射剂量，从而提高有效性，减少负面影响。RT一般作为NFPAs未完全切除或复发者的辅助治疗，主要包括立体定向放射外科(Stereotactic irradiationsurgery，SRS)和分次立体定向放射(Fractionated stereotacticradiotherapy，FSRT)。

有研究表明，术后MRI可见肿瘤的患者中，未接受常规RT的50.1%出现再生长，但接受常规RT者仅为11.2%。SRS为首选，5年、10年肿瘤控制率分别可达95、85%，13~14Gy的单次剂量就足以实现长期的局部控制，而辐射剂量不足、较大的残瘤体积和鞍上延伸都与SRS治疗效果较差相关，同时需要警惕，视交叉在SRS治疗中最为敏感，有出现辐射相关视神经病变的风险，一般要求肿瘤边缘距离视觉通路至少3~5mm，且肿瘤最大径不超过3cm;体积较大且累及视交叉的患者，推荐使用FSRT，因其比SRS更能改善视力症状，推荐总剂量45~50Gy，常规分割25~28 次。

然而，在RT时机选择方面尚存在一定的争议，一些学者倾向于如有残瘤应术后早期即行RT，以预防复发，但鉴于放射治疗有诱发颅内恶性肿瘤及垂体功能减退、影响长期存活率等可能性，一些学者认为术后RT应该用于肿瘤进展风险高者，且RT后长期的激素监测也是必要的。另外，当有明显手术禁忌时，RT也可作为主要的治疗手段。

2.3 药物治疗

NFPAs目前没有有效的靶向药物。近年来，某些通常用于功能性肿瘤的药物在治疗未完全切除的NFPAs方面可能是有益的，多巴胺受体激动剂(Dopamine Agonists;DAs)、生长抑素(Somatostatin)、替莫唑胺(TMZ)被许多文献报道对稳定或缩小术后残余肿瘤有效，但相关研究仅限于小范围人群，仍需大量临床试验证实其有效性。

2.3.1 多巴胺受体激动剂

无论NFPAs系何种细胞来源，大多数表达多巴胺受体，故溴隐亭等DAs对NFPAs有抑制作用已有相关的研究和报道。不过近年来，卡麦角林被认为更具特异性，Greenman等对79例术后肿瘤残瘤病例的研究显示，在已有肿瘤增大的情况下，卡麦角林使58%的患者瘤体缩小，延缓了进展。同时卡麦角林也显著减少了术后再次干预的需求：接受其治疗的患者中，只有12.7%的患者最终需要再次手术或放射治疗，而对照组的这一比例为41.7%。

2.3.2 生长抑素

生长抑素可通过与生长抑素受体(Somatostatin receptor;SSTR)结合起到抗增殖和抗分泌作用，SSTR在NFPAs广泛表达，分5种不同亚型，其中SSTR3是NFPAs中表达最广的亚型，其次是SSTR2。一些研究显示生长抑素如奥曲肽在稳定NFPAs术后残余肿瘤及抑制其再生方面有潜在作用。

2.3.3 替莫唑胺

TMZ是一种抗肿瘤活性的口服烷化剂，主要用于治疗多形性胶质母细胞瘤，但也有报道TMZ在侵袭性、难治性NFPAs的病情稳定上有一定作用，但有效性比功能性腺瘤较低。总之，TMZ目前主要试验性地用于侵袭性NFPAs的术后辅助治疗，已报道的临床经验总体较少，疗效、剂量等仍待研究。

3.预后

3.1 垂体功能减退

Zhang等一项临床研究显示，约80%的患者术前即有不同程度的垂体功能减退，且发生率及程度与肿瘤大小成正比，各激素轴易出现功能减退的顺序依次为性激素、生长激素、甲状腺激素和皮质醇。而确诊时年龄及肿瘤体积相对较小也与术后内分泌的良好转归相关，这可能是由于病史短、肿瘤压迫对垂体功能造成的不可逆损害更轻。

瑞典一项对2795名NFPAs患者的回顾性研究发现，因垂体功能减退，患者罹患心脑血管疾病(如心肌梗死、脑梗死)、感染性疾病风险更高，其中，女性NFPAs患者死亡率高于男性，这可能和肾上腺功能不全有关。垂体功能减退一经发现，均推荐予生理剂量的激素替代并随访。

3.2 复发

PAs复发定义为术后消失的症状或体征再次出现，影像学再次出现肿瘤生长。NFPAs术后复发率高，因此鉴别和预测易复发NFPAs也是一项重要的临床工作，对后续的管理有一定的指导意义。

3.2.1 临床特征

根据荟萃分析，40%~50%的NFPAs可以实现完全切除。术后MRI显示完全切除者，5年复发率为10%~20%;术后残瘤的情况下，5年复发率为25%~40%。另有文献报道指出：在术后第3年，MRI检查(术后3个月时)明确见到残瘤的患者复发/再生率是未见残瘤患者的23倍。

另一项针对159名NFPAs术后患者的研究显示：有鞍外残留物的患者复发风险是仅有鞍内残留患者的3.7倍，Greenman的研究也有相同的结论。Ratnasingam 等的研究结论显示术后残余肿瘤的生长速度超过80mm3/年，需要再次治疗的可能性要高出8倍。

综上，肿瘤不全切除、鞍外侵袭、生长速度是影响手术预后的重要因素。有趣的是，不同于年龄对垂体功能减退的影响，Wen等在一项纳入性别、年龄、海绵窦/蝶窦侵犯和切除范围等变量与复发相关的回顾性研究中发现，高龄是遏制复发的重要因素(P<0.0001)。

总之，术后规范的影像学检查有助于评估肿瘤进展，美国医学会建议MRI复查通常在术后3个月进行，随后每年检查1次。

3.2.2 基因、分子机制

近年来，除了有丝分裂计数、Ki-67增殖指数及抑癌基因P53被证实与NFPAs的复发、侵袭相关，人们也在积极研究NFPAs复发的其他基因及分子机制，以期为术后早期干预提供预测标志物及靶向治疗方向。如FAM90A1基因表达降低的患者更易出现肿瘤再生长，可作为复发独立预判因素;高迁移率族蛋白A1(HMGA1)在复发性NFPAs的表达上调;鼠双微体(MDM2)通过泛素化、转录因子激活促进肿瘤的转化、侵袭和转移;微小染色体维持蛋白7(MCM7)在术后高表达(>13%)者6年内需再次干预的概率为93%。

4.小结与展望

NFPAs是垂体腺瘤中最常见的亚型之一，对患者生活质量产生严重危害。神经内镜下经鼻蝶手术是其首选治疗，但不全切除、复发率高、垂体功能减退等都是导致预后不良的难题，近年来，随着术中C臂、神经导航、血管超声多普勒、3D-Slicer等技术的运用，可协助手术医师判断解剖位置、有助于肿瘤全切除、减少术后并发症，极大地提高了神经内镜的有效性和安全性。

此外，放射、药物治疗在术后稳定残瘤、预防复发作用中也展现出巨大潜力，显著减少了再次手术干预的需求。而关于复发的基因、分子机制研究也在广泛深入开展，以期为术后复发预测及靶向治疗提供理论基础，但需要更大的人群研究规模来验证。

总之，NFPAs的理想治疗得益于神经外科、内分泌科、放射影像科、病理科、肿瘤科、神经眼科等专业多学科团队的协作，彻底的手术切除，规范的影像学监测和垂体激素替代、适当放射及药物辅助治疗能长期并发症的发生率降至最低。

来源：陈宁益,陈益民.无功能性垂体腺瘤的治疗及预后研究进展[J].西部医学,2022,34(09):1396-1400.