垂体腺瘤(pituitaryadenoma，PA)的发生率约占颅内肿瘤的15%，人口调查显示PA对健康产生的影响主要是由于垂体相关激素的超量释放或缺乏，少部分肿瘤表现出占位效应，如头痛、视野缺损等表现，其约占患病总数的千分之一。PA诊断需综合考虑患者的临床症状、影像学表现以及外周激素水平变化等多方面因素。临床上依据垂体相关激素在外周血水平的变化将PA分为两类——功能性垂体腺瘤(functionalpituitaryadenoma，FPA)与无功能垂体腺瘤(non-functioningpituitaryadenoma，NFPA)。

        随着PA相关转录因子研究的完善，2017年WHO就PA划分为7个功能形态分类以及3个谱系分类：泌乳素、生长激素和促甲状腺素相关的Pit-1谱系;促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)相关的t-Pit谱系;促性腺激素相关的SF-1谱系;零细胞染色或者免疫染色阴性的PA以及多激素PA。本研究拟对临床上表现NFPA，同时既往研究提示具有进袭性、高复发风险的静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(silentcorticotrophadenoma，SCA)的最新诊断标准及相应研究进展进行介绍。

1.S

        SCA是NFPA中的一种特殊亚型，最早由Kovacs等在1978年报道，并由Horvath等于1980年加以描述与定义：临床上无皮质醇分泌增多及库欣综合征相关体征表现，同时术后病理ACTH免疫染色阳性的NFPA。根据镜下细胞形态可以分为致密颗粒型腺瘤(TypeⅠ)、稀疏颗粒型腺瘤(TypeⅡ)和Crooke细胞腺瘤。

        随着PA相关转录因子的发现，使得PA得到进一步划分。其中垂体细胞限制因子(t-Pit)被验证参与调节促肾上腺激素的前体黑素皮质素(proopiomelanocortin，POMC)，通过对t-Pit基因的检测，可以鉴定出稀疏或无ACTH表达的垂体促肾上腺皮质激素腺瘤;2017年垂体分类系统重新定义为垂体病理组织切片经免疫组化染色显示t-Pit阳性，ACTH阴/阳性的NFPA。随着免疫组化t-Pit阳性、ACTH阴性的NFPA纳入SCA的范畴，SCA在PA中的比例发生了显著变化，大大增加了SCA所占比重，同时也有效减少了基于激素水平免疫染色全阴性而未能进一步划分的PA的个数。

2.临床特点

        2.1流行病学

        SCA是NFPA中第二常见的静止性PA，仅次于静止性促性腺激素细胞腺瘤(silentgonadotropinadenoma，SGA)。发病年龄上SCA与其他NFPA类似，而在性别构成上，研究显示SCA女性占比显著大于其他NFPA。发病率研究中，Saeger等分析了1996年—2005年于单中心行PA切除术同时有明确病理结果的患者4122例，数据显示SCA约占所有入组PA患者的3%，在NFPA群体中SCA占比约5.5%。也有相关文献指出，在所有PA中SCA约占3%～6%，同时在促肾上腺皮质激素细胞腺瘤家族中占比可达40%。

        随着t-Pit免疫组化结果的日趋稳定，新划分标准下SCA的比重产生了相应变化，Nishioka等分析了1071例临床诊断为PA的患者，SCA的患者在PA中的占比从4.8%提升至7.7%。同样在另一项汇总分析中显示，SCA的占比可达所有PA手术患者的6.8%。

        2.2临床表现与术前诊断

        SCA常由于肿瘤的占位效应就诊，如头痛、视野缺损、垂体功能低下等。研究显示视觉障碍发生率SCA明显高于其他NFPA，SCA术前垂体功能减退发生率可达60%，其中最常见为性腺功能减退，同时Cho等发现25%的SCA出现垂体卒中，相比之下，NFPA垂体卒中的发病率仅为8%。

        SCA作为促肾上腺皮质激素谱系的一员，其下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)的释放功能上，部分SCA可表现为完全静止性，即无生化检验提示外周血激素水平升高同时无皮质醇增多症的临床表现;而另一部分SCA表现为临床静止性，即生化检验示外周血皮质醇或外周血ACTH轻度升高，但未出现库欣综合征的相关临床症状，未达到库欣病(Cushingdisease，CD)的诊断标准。

        Kim等回顾性分析了有完善术前HPA轴相关检测的37例SCA患者与304例NFPA患者，发现SCA组术前血ACTH的峰值明显低于NFPA组(69.39±39.45比119.75±89.84pg/mL，P=0.001)，同时SCA血ACTH的昼夜差值明显小于NFPA组(58.58±36.51比107.66±86.05pg/mL，P=0.001)，但血皮质醇水平、24h尿游离皮质醇SCA与NFPA无显著性差异，且皆处于正常范围。2017年WHO分类指南制定后，基于新定义下SCA的相关临床特征尚未得到全面深入研究。

        2021年Jiang等对具有t-Pit免疫染色阳性且有典型病理特征、ACTH免疫染色阳性/阴性，且无库欣综合征的相关临床特征和生化证据的112例SCA患者与198例SGA患者行回顾性研究，发现SCA与SGA仅在女性患病占比上存在显著差异(90.2%比29.8%，P<0.0001)，其他临床特征，如年龄构成、血皮质醇水平、血ACTH水平、术后病理Ki-67水平两组间无显著差异。

        Zhang等对同一中心的105例最新定义下SCA患者的临床资料进行回顾性分析，其中66例ACTH阴性，39例ACTH阳性。发现ACTH阴性SCA术前外周血ACTH水平与ACTH阳性SCA有显著性差异，且ACTH阴性SCA术前ACTH水平较低(27.5比54.4pg/mL，P=0.011);同时以Ki-67<3%作为低表达划分阈值，发现ACTH阴性SCA中Ki-67低表达率组显著多于ACTH阳性SCA(90.9%比74.4%，P=0.023)，而在年龄、性别、手术史等两组间无统计学差异。可以发现，在临床表现上，SCA与其他NFPA相比无较强特异性表征。

        2.3影像学特征

        SCA与NFPA的影像学特征分析中，两者肿瘤大小无明显差异，但SCA患者中海绵窦侵袭更多见。Jahangiri等回顾性调查了75例SCA患者，发现其海绵窦侵袭率为30%，而对照组NFPA患者仅为18%。同样，Kim等回顾性研究发现55例SCA的海绵窦侵袭率为40%，而NFPA中仅为17.6%。同时研究显示SCA相对于其他NFPA表现出更多的囊性改变。

        Zhang等对105例最新定义下的SCA患者术前影像学行回顾性研究发现，ACTH阴性SCA影像学检查显示具有更显著的多发微囊结构(81.8%比61.5%，P=0.022)，而在鞍上扩展、海绵窦侵袭等两组间无统计学差异。另一项研究中，Jiang等对扩充后SCA患者的影像学表现与SGA进行对比，其在侵袭性(36.6%比7.6%，P<0.0001)和囊性改变(54.5%比19.2%，P<0.0001)与扩充前SCA相关研究结果一致，提示ACTH阴性SCA与ACTH阳性SCA间影像学表现有较强相似性。

3.相关基因表达

        对于SCA中ACTH相关基因表达差异的研究显示，SCA、CD与NFPA间存在显著不同。Tateno等对12例CD、8例SCA及15例NFPA的病理标本行RT-qPCR实验，结果显示CD和SCA的POMC、t-Pit基因mRNA水平远高于其他NFPA，同时CD的POMC基因mRNA水平显著高于SCA组，而CD与SCA间t-Pit基因mRNA水平无显著差异。

        对于新纳入分类的免疫组化t-Pit阳性、ACTH阴性的SCA，Nishioka等分析了1071例临床诊断为PA的患者，随着t-Pit免疫组化的引入，对于其中ACTH阴性、t-Pit阳性的SCA，再次病理读片发现所有病理标本中皆存在极少数ACTH染色阳性的细胞;但在之前的读片中，认为其仅表现为未能从细胞内分泌出的正常ACTH染色显像，而非促肾上腺皮质激素肿瘤来源的细胞。

        进一步对样本中CD、ACTH阳性SCA、ACTH阴性t-Pit阳性SCA以及对照组SGA的POMCmRNA表达水平行RT-qPCR，发现ACTH阳性SCA与ACTH阴性、t-Pit阳性SCA组间POMC基因表达无显著性差异，但两者表达量皆显著高于SGA组(P=0.0001)、显著低于CD组(P=0.0007)。分子机制研究中，Kovacs等在1978年首次发现此类PA同时其在电镜下发现绝大多数SCA细胞表现出多种异质溶酶体，提出了ACTH释放前在细胞内被破坏降解的假说。而在ACTH合成障碍假说中，近年对于HPA轴的研究中显示POMC活化为ACTH需要依赖激素原转化酶1/3(PC1/3)的参与，同时亦有研究发现SCA相较于CD患者PC1/3基因存在显著下调，进一步的研究仍待探索。

4.复发分析

        尽管SCA与NFPA在临床表现上有一定的相似性，但较多文献指出SCA术后有着更高的复发风险，且SCA患者复发时间显著早于其他NFPA患者，同时再次手术率也较其他NFPA更高。同时也有文献发现SCA与NFPA的复发率无显著性差异，其中Kim等发现肿瘤完全切除的SCA与激素染色阴性垂体腺瘤(hormone-negativeadenoma，HNA)之间复发率无显著差异，然而在不完全切除的SCA与HNA之间，SCA肿瘤再次生长率显著高于HNA组，提示术中完全切除对于防止SCA复发的重要性。

        Jiang等在随访期限内(分别为14.1个月和13.5个月)发现新标准下SCA与SGA患者总体复发进展率无显著性差异，综合比较既往研究，考虑随访时间相对较短，需进一步延长随访时间探索两者在复发概率上的差异。在肿瘤的激素相关分泌功能上，有文献发现SCA向CD分化，即从无功能向有功能PA分化的报道。

        Righi等对176例ACTH染色阳性患者(其中CD132例，SCA44例)进行了维持15年的随访，其中3例SCA患者出现复发并通过激素水平检验诊断为CD并行再次手术治疗。比较发现复发后病理标本中PC1/3蛋白与mRNA水平高于初次手术，进一步支持PC1/3与ACTH分泌之间存在一定关联。

5.术后及复发治疗

        对于复发的PA，再次手术、常规放疗、立体定向放射外科治疗(stereotacticradiosurgery，SRS)是常规手段。与NFPA相比，SCA的高复发率以及进袭性生长表现使得其术后治疗更具挑战，目前研究建议术后病理明确的SCA患者术后应尽早进行干预治疗预防复发。

        Kim等发现肿瘤完全切除的SCA与HNA之间复发率无显著差异而未能完全切除的PA患者中，SCA残瘤复发率显著高于HNA，提示初次手术中完全切除肿瘤对于防止SCA复发起到重要作用。常规放疗由于治疗过程中无法对垂体周围组织起到有效保护，尤其是对视神经的破坏，同时在治疗效果上差异性较大，目前越来越少采用。对于手术无法全部切除、存在术后残留、侵袭海绵窦或累及鞍上的垂体瘤患者，SRS提供了很好的解决方案，同时SRS治疗通常被认为是安全有效的。

        Xu等分析术后接受伽玛刀治疗的34例SCA患者与70例NFPA患者，在随访时间内SCA与NFPA的复发率分别为38%和7%，同时指出当照射剂量大于17Gy可有效延长SCA患者的无进展生存期。

6.总结

        基于SCA进袭性生长、高复发风险、具有向FPA分化潜能等特征，2017年世界卫生组织PA分类中将SCA划分为高风险腺瘤，同时随着t-Pit免疫染色的加入，SCA的定义扩展为临床诊断为NFPA同时术后病理提示t-Pit免疫染色阳性、ACTH免疫染色阳性/阴性的PA。

        在新划分标准下，随着免疫组化t-Pit阳性、ACTH阴性的NFPA纳入SCA的范畴，SCA在PA中的比例发生了显著变化，大大增加了SCA所占比重的同时，也有效地减少了激素水平免疫染色全阴性未能进一步划分的PA的个数。虽然基于新划分标准下的SCA相关临床研究显示出一定特异性，但更进一步的临床随访结果仍待完善。同样对SCA的肿瘤发生、分子机制和发病机理的进一步研究，将在能更好地描述SCA特点的同时，协助医生制定系统的、更有效的SCA多模态治疗方案。

        来源：周诚斌,王宝锋,卞留贯.静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的诊断及研究进展[J].临床神经外科杂志,2022(03):348-351+355.