脑胶质瘤是中枢神经系统最为常见的恶性肿瘤，即使采用显微手术切除并辅以放、化疗，中位生存期仍只有14.6个月。近年来，随着免疫疗法在血液系统肿瘤中研究的不断深入，免疫疗法逐渐成为实体肿瘤综合治疗方案的研究热点。CD70在多种肿瘤组织中高表达，并调控机体对肿瘤的免疫应答。本文就CD70生物学功能及其在胶质瘤中最新研究进展作一综述。

1.CD70及其受体CD27结构与功能

        CD70是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)超家族典型代表，是一种分子量约为50 kDa的Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要由胞外结合区、跨膜区及胞浆区组成，由于其与TNF-α在结构上具有同源性，因此也是以三聚体形式存在。早期研究认为，CD70的表达仅限于在抗原诱导下高度活化的T细胞/B细胞，并且随着抗原刺激的减少而表达下调。

        另外，在CD40及Toll样受体信号转导通路的诱导下，一小部分成熟的树突状细胞也能够表达CD70。而血液恶性肿瘤和相当一部分实体瘤，如鼻咽癌、胸腺癌和脑肿瘤也表达CD70。

        CD70的受体为CD27，是一种分子量为120 kDa的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是由两个相对分子质量为55kDa单体通过二硫键连接构成的二聚体，属于TNF受体超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily，TNFRSF)成员之一。CD27广泛表达于T细胞、NK细胞和B细胞。CD27不仅以膜型形式存在，还可以从细胞膜表面脱落，形成分子量在28~32 kDa可溶性CD27(soluble CD27，sCD27)。

        CD70/CD27在淋巴细胞活化及免疫应答维持中具有重要作用。CD70与CD27结合后，使TNF受体(TNF receptor，TNFR)相关分子(TNFR associatedfactor，TRAF)-2、TRAF-5泛素化，激活NF-κB/JNK通路，影响细胞增殖、分化及生存。在体液免疫中，CD70/CD27激活可促进B细胞分化，促进形成生发中心，进而诱导抗体分泌。

        对NK细胞，CD70/CD27激活，促进NK细胞活化、增殖，增强NK细胞杀伤活性，并诱导分泌干扰素-γ。在细胞免疫中，CD70/CD27激活后，促进T细胞激活、增殖，使其分化为效应T细胞及记忆T细胞，从而维持并促进免疫应答。此外，CD70/CD27还参与机体抗病毒过程。然而，CD70/CD27 介导的并非都是正向调节，在树突状细胞诱导的增强T细胞抗肿瘤免疫中，如果肿瘤细胞没有提供足够的T细胞受体信号，CD27/CD70不仅不会引起强烈的免疫反应，反而会使T细胞功能失调，促进细胞凋亡。

2.CD70 与脑胶质瘤

        2.1 CD70与脑胶质瘤预后

        脑胶质瘤是常见的中枢神经系统恶性肿瘤，胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是成人最常见的恶性脑肿瘤，占原发性恶性脑肿瘤的47.7%，预后不良，5年总生存率仅为5.6%。CD70 阳性表达是低级别胶质瘤(low gradeglioma，LGG)和GBM 总体预后不良的独立危险因素。CD70 只在胶质瘤细胞表达，而正常脑组织没有表达。CD70基因表达主要见于异柠檬酸脱氢酶野生型LGG，包括1p/19q染色体编码缺失和非编码缺失的LGG，原发性LGG和GBM呈过表达;CD70表达水平与LGG和GBM生存率呈负相关。

        2.2 CD70在脑胶质瘤中的作用机制

        CD70在胶质瘤中过度表达，具有抗肿瘤及促肿瘤作用，既可以通过介导免疫细胞激活、增强免疫细胞杀伤作用发挥抗肿瘤作用;又可以通过促进肿瘤细胞生长、介导趋化因子产生、诱导淋巴细胞凋亡及吸引肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage，TAM)等参与免疫抑制，促进肿瘤发展。

        2.2.1 CD70抗胶质瘤的作用机制

        Steffen等发现，在体外实验中，CD70通过刺激NK细胞产生杀伤作用，从而促进胶质瘤细胞溶解、死亡;在无胸腺的CD1 nu/nu荷瘤鼠中，NK细胞可以抑制胶质瘤细胞生长，使实验鼠中位生存期从25 d提升至29 d。因此，胶质瘤表达的CD70可以介导免疫细胞的激活。有研究发现原发性GBM 中CD70 与肿瘤浸润性CD3+ T细胞有中度相关性。这表明胶质瘤细胞表达的CD70可能有助于T细胞向肿瘤内募集。另有研究发现，在肿瘤微环境中，CD70与免疫细胞浸润有关，包括T细胞;且在同基因小鼠模型中，sCD70可刺激CD8+ T细胞依赖的抗胶质瘤反应。

        2.2.2 CD70 促进胶质瘤进展的机制

        Haitao 等发现，体外培养的CD70+的原代GBM细胞中，过表达或敲除CD70可使胶质瘤细胞形态发生明显的变化;CD70高表达肿瘤细胞与其亲本相似，表现出更多的间充质细胞表型，以及相对较高的迁移/侵袭能力;下调CD70的表达，可导致CD44和SOX2表达减少，而这些基因与肿瘤上皮-间质转化和进展相关。

        Linchun等使用TCGA数据库RNA-Seq数据进行功能富集分析，发现CD70参与趋化因子/细胞因子信号通路;CD70+原代GBM细胞可诱导产生趋化因子，包括白细胞介素(interleukin，IL)-8、CC家族趋化因子配体-20，而当CD70基因被沉默时，IL-8蛋白表达水平显著降低。表明CD70直接诱导趋化因子的产生，参与趋化因子/细胞因子信号通路。而这些趋化因子可能是GBM中招募和激活免疫抑制细胞群的关键介质。

        Wischhusen等发现CD70+神经胶质细胞瘤细胞株U138MG及U373MG与外周血淋巴细胞共培养时，淋巴细胞发生凋亡;而当加入CD70抗体后淋巴细胞凋亡效应被阻断;在异基因外周血单核细胞与表达不同水平CD70的GBM系共培养中，沉默CD70显著降低CD8+ T细胞死亡。

        研究表明，CD70选择性诱导CD8+ T细胞死亡参与免疫抑制并促进肿瘤进展。另外，CD70+ GBM中CD163+ TAM的数量明显增多，而正常脑组织和低级别胶质瘤中其数量缺乏。由于在肿瘤微环境TAM有助于肿瘤的生长，因此认为CD70可能通过诱导CD163+ TAM向瘤内浸润而发挥促肿瘤进展的作用。

3.CD70 与脑胶质瘤的免疫治疗

        胶质瘤预后差，现有治疗方案只能有限地延长生存期。近年来，随着研究的不断深入，胶质瘤的免疫治疗被认为是继手术治疗及放化疗后的一种有潜力的治疗方法。实体肿瘤CD70靶向性应用包含两个方面：首先，可以利用CD70在肿瘤细胞特异性过度表达，将抗体依赖性细胞毒性(antibody dependentcellularcytotoxicity，ADCC)诱导的抗体或抗体药物偶联物(antibody-drug conjugates，ADCs)应用于肿瘤细胞;其次，阻断CD70可以消除其在肿瘤微环境中的免疫抑制作用。然而，目前胶质瘤靶向CD70的免疫治疗研究相当有限。

        早期研究发现，在具有sCD70分泌功能的SMA-560细胞与脾细胞共培养体系中，可以诱导脾细胞高度活化、增殖，而sCD70抗体可阻止这一效应。在胶质瘤模型中，sCD70可以促进外周血CD8+ T细胞向肿瘤细胞浸润，因此，其可能是通过CD8+ T细胞介导免疫激活作用。因为，可溶性分子具有全身性应用的特性，因此，sCD70可能用于临床治疗。

        近年来，为了实现对CD70+胶质瘤精准高效的治疗，引入了构建特异性针对T 细胞的抗原受体(chimeric antigen receptor，CAR)的方法。研究表明，过继转移CD70-CAR-T 细胞可在异种移植和同基因模型中诱导有效的抗肿瘤反应，而无不良反应。这提示CD70是胶质瘤的有效肿瘤免疫治疗靶点。

        目前已报道的靶向CD70的胶质瘤免疫治疗方案均基于CD70的抗肿瘤作用，然而CD70在促进胶质瘤进展过程中所起的作用要大于其抗肿瘤作用。因此，阻断CD70发挥其促肿瘤作用可能对限制肿瘤进展及肿瘤的消除具有更加积极的意义。

        在靶向CD70的胶质瘤免疫治疗方案的研究中，基于CD70促胶质瘤作用方面还有更大的探索空间，包括研发CD70结合抗体及阻断CD70促肿瘤通路等。当然，这些观点是建立在在目前关于CD70对胶质瘤作用及机制研究结果基础之上的。随着胶质瘤CD70作用研究的进一步加深及完善，这些观点可能随时发生变化。

        总之，CD70是一种属于TNF超家族的Ⅱ型跨膜糖蛋白，在胶质瘤中高表达及在胶质瘤免疫调控中的重要作用，使其成为理想的免疫治疗靶点。然而，基于作用更强的CD70促肿瘤作用方面的治疗方案却鲜有报道，这可能与CD70促肿瘤作用机制较复杂有关。但基于CD70促肿瘤作用的治疗方案的探索仍不失为靶向CD70胶质瘤免疫治疗的一个重要方向。

        此外，虽然目前关于CD70在血液恶性肿瘤及实体肿瘤中的作用机制已经比较明确，较成熟的靶向CD70的免疫疗法也已进入临床前研究阶段。然而，由于中枢神经系统的特殊性及胶质瘤的特性，胶质瘤靶向CD70的免疫疗法仍存在诸多问题亟待解决：如何突破血脑屏障提高靶向CD70的CAR-T细胞向瘤内浸润效率及提高其在瘤内增殖分化效率;CD70在胶质瘤进展中的作用及其机制等仍需进一步明确;基于CD70抗肿瘤及促肿瘤作用的免疫治疗方案仍需不断探索等。因此，通过靶向CD70的免疫治疗方案治疗胶质瘤、改善胶质瘤病人预后的路仍然很长，困难很多。

        来源：刘斌超,林志国.CD70在脑胶质瘤中的研究现状[J].中国临床神经外科杂志,2022,27(03):229-231.