病理性心肌肥厚被认为是慢性心力衰竭(CHF)的早期阶段，最终导致不良的临床结果。抗病理性心肌肥厚的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂(血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂或盐皮质激素受体拮抗剂)和β肾上腺素受体拮抗剂已显著改善慢性心力衰竭患者的临床结局。

柠檬苦素是一种天然存在的四环三萜类化合物，具有广泛的药理作用。其在心肌肥大中的作用尚不清楚。研究者研究了其对心肌肥大的影响及其可能的机制。

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727596/

近日，来自武汉大学人民医院的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Limonin stabilises sirtuin 6 (SIRT6) by activating ubiquitin specific peptidase 10 (USP10) in cardiac hypertrophy”的文章，该研究证实了柠檬苦素通过激活USP10介导SIRT6的泛素化和降解，为心肌肥厚提供了一个有吸引力的治疗靶点。

在本研究中，研究者观察了柠檬苦素对C57/BL6小鼠主动脉缩窄所致心肌肥大及苯肾上腺素诱导的新生大鼠心肌细胞肥大的影响。柠檬苦素显著改善腹主动脉结扎小鼠的心功能和心脏重量。在肥厚组中，柠檬处理的小鼠和NRCM产生的心肌肥大标志物也比使用载体治疗的小鼠和NRCM产生的少。

持续的主动脉缩窄或苯肾上腺素刺激可降低心脏sirtuin6(SIRT6)蛋白水平，这种作用可被伴随PPARα活性增强的柠檬苦素部分逆转。SIRT6siRNA在体外可抑制柠檬苦素的抗肥大作用。有趣的是，柠檬苦素不影响SIRT6mRNA水平，但调节泛素水平。因此，使用蛋白质生物合成抑制剂放线菌胺和蛋白酶体抑制剂MG-132来检测SIRT6蛋白的表达水平。

在苯肾上腺素刺激下，柠檬苦素在放线菌酮存在下增加SIRT6蛋白水平，但在MG-132存在下不影响SIRT6蛋白表达，提示柠檬苦素通过抑制SIRT6泛素化降解来促进SIRT6蛋白表达。此外，柠檬苦素通过激活泛素特异肽酶10(USP10)来抑制SIRT6的降解，而Usp10 siRNA则阻断了柠檬苦素的有益作用。

柠檬苦素的化学结构及其对心肌肥厚保护作用的机制

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综上所述，本研究证实了柠檬苦素可以抑制主动脉缩窄小鼠的心肌肥大和功能障碍，其心脏保护作用是通过激活USP10来稳定SIRT6。这些发现表明，柠檬苦素在不久的将来可能成为治疗病理性心脏重构的一种新的候选药物。(生物谷Bioon.com)

参考文献

Li-Bo Liu et al. Limonin stabilises sirtuin 6 (SIRT6) by activating ubiquitin specific peptidase 10 (USP10) in cardiac hypertrophy. Br J Pharmacol. 2022 Jun 21. doi: 10.1111/bph.15899.