蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage，SAH)是一种由多种脑血管疾病引起的一种复杂临床综合征，占所有脑卒中的5%~10%，好发于40~60岁(平均≥50岁)人群。尽管在过去二、三十年中，人们在动脉瘤认识、治疗方式和神经危重症的管理方面有显著改善，全世界病死率有所下降，但是SAH仍与显著的致残率、病死率和社会经济影响相关。

据报道，约有35%的幸存者在SAH后会遗留永久性残疾、认知障碍(特别是执行能力和短期记忆能力下降)和心理健康症状(如焦虑、抑郁)，这些症状会引起患者生活质量显著下降。近年来的研究表明，早期脑损伤(earlybraininjury，EBI)是引起SAH后患者迟发性脑缺血和神经种由多种脑血管疾病引起的一种复杂临床综合征，占所有脑卒中的5%~10%，好发于40~60岁(平均≥50岁)人群。

尽管在过去二、三十年中，人们在动脉瘤认识、治疗方式和神经危重症的管理方面有显著改善，全世界病死率有所下降，但是SAH仍与显著的致残率、病死率和社会经济影响相关。据报道，约有35%的幸存者在SAH后会遗留永久性残疾、认知障碍(特别是执行能力和短期记忆能力下降)和心理健康症状(如焦虑、抑郁)，这些症状会引起患者生活质量显著下降。

近年来的研究表明，早期脑损伤(earlybraininjury，EBI)是引起SAH后患者迟发性脑缺血和神经功能障碍的关键因素，早期调控机体氧化应激及神经炎症反应是改善SAH患者神经功能预后的有效措施。EBI是指初次SAH到迟发性血管痉挛(SAH后72h内)的一段时间内，多因素引起的整个脑组织损伤，以原发性损伤和继发性缺血为特点。本研究回顾目前已知的EBI的病理生理机制，评论文献中提出的各种治疗靶点，讨论当前及未来潜在的研究方向。

1.EBI的病理生理机制及治疗靶点

1.1机械性损伤

脑底部或脑表面血管破裂后，血液立即在动脉压力下大量进入蛛网膜下腔，在脑沟脑池内积聚形成血肿压迫脑组织，导致颅内压急剧升高、脑血流量降低，使得脑组织灌注水平降低，引起弥漫性脑损伤。急性脑积水和脑水肿是广泛SAH的常见并发症，二者相互作用会进一步加重脑组织机械性损伤，升高颅内压，影响大脑血液和脑脊液循环，这种损害通常与患者的不良预后有关。

SAH后不久即可发生脑积水，这是由于外溢的血液阻塞了正常脑脊液循环。放置脑室外引流和腰椎穿刺引流可降低急性脑积水患者脑血管痉挛风险，减轻机械性损伤并改善远期神经功能障碍。但阻塞性脑积水、脑实质内血肿引起颅内压增高，是腰椎穿刺引流的禁忌症。有三分之一的急性脑积水患者会发展为慢性症状性脑积水，并采用脑室-腹腔分流术进行永久性脑脊液转移治疗。

1.2播散性去极化

最新研究表明，皮质播散性去极化(spreadingdepolarizations，SDs)与SAH后EBI的严重程度和临床结局密切相关。SDs是一种以跨膜离子浓度梯度破坏和兴奋性毒性为特征的神经元去极化传播波，特征性引起局部神经元自发性活动停止(皮质播散抑制)。同时，播散抑制会导致代谢紊乱区和其周围组织无电活动(等电位)。这些组织中的SD也被称为等电位SD。

SAH后SDs的发生通常与逆神经血管耦合所导致的灌注不足、脑组织缺氧和代谢紊乱有关。在不同灰质结构包括新皮质中，播散性去极化是触发SAH后细胞毒性水肿的原理之一。最近的一项纳入23例SAH患者的临床研究指出，额叶皮质的缺血性病变或出血性病变与SDs的高发病率有关。

Eriksen等进行了一项更大规模的、多中心的临床研究，发现峰总SD-诱导抑制持续时间(peaktotalSD-induceddepressionduration，PTDDD)、以及SDs，等电位SDs，皮质播散抑制(corticalspreadingdepressions，CSD)的峰数目均与早期局灶性脑损伤的体积相关。多元有序回归分析表明PTDDD是最重要的预测因素。相比中等PTDDD(10~130min)及较长PTDDD(>130min)，较短的PTDDD(≤10min)与较低的早期局灶性脑损伤发生风险显著相关(P值分别为P<0.001，P<0.0001)。

这项研究进一步证实了皮层播散性去极化可作为早期局灶性脑损伤的生物学标记物的理论。针对SDs的新疗法正在动物研究和临床研究中开始进行试验。动物研究表明，磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑可显著缩短SAH后PTDDD和弥漫性脑缺血时间，有效修复SDs导致的神经血管反应。

相似的结论在最近的一项系统回顾和荟萃分析中得到验证，该研究评估了磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑对动脉瘤性SAH患者的有效性和可行性，发现西洛他唑可改善脑血流循环和SDs相关指标，有效降低动脉瘤性SAH后症状性血管痉挛、新发脑梗死和不良预后的发生率。

另一种有潜力的治疗方法包括尝试采用NMDA受体拮抗剂氯胺酮和GABA受体激动剂咪达唑仑阻断SDs。SDs不仅是潜在的治疗靶点，也是SAH后脑损伤潜在的有用生物标记物。为了评估现有治疗试验的有效性并更好地描述SDs、SAH和功能结局之间的关系，需要进一步开展动物试验和大样本、多中心临床研究。

1.3神经炎症

1.3.1小胶质细胞反应

小胶质细胞介导的神经炎症在SAH后EBI中起关键作用。小胶质细胞是中枢神经系统内固有免疫炎症细胞，具有两种不同的极化状态，两者间相互作用共同调控神经炎症。一般来说，小胶质细胞M1表型通常与促炎症作用有关，而M2表型与抗炎和组织修复有关。

在SAH的早期，小胶质细胞主要由分枝状的M1型组成，随后逐渐转变为变形虫样的M2型。动物试验表明，SAH后小胶质细胞立即聚集，并从穿孔部位附近的皮质向远端运动皮质区扩散。小胶质细胞在SAH后第1~10d出现持续显著积聚。Roa等在他们的研究中招募了13例动脉瘤性SAH患者，发现脑脊液中小胶质细胞在SAH后早期随着时间推移呈进行性增加，这一现象在脑血管痉挛患者中尤为明显。出血事件发生后，蛛网膜下腔中的红细胞分解，释放血红蛋白并进一步裂解产生游离的血红素。

游离血红素和高铁血红蛋白均为Toll样受体4(toll-likereceptor4，TLR4)的内源性配体。在实验性SAH中，游离血红素和高铁血红蛋白可以激活Toll样受体4/核因子κB(nuclearfactorkappa-B，NF-κB)介导的小胶质细胞促炎症级联反应，增强促炎症因子DNA转录及肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα，TNF-α)和白介素1β(interleukin1β，IL-1β)表达。

过量游离血红素和铁超负荷可使小胶质细胞极化为M1型，促进神经炎症发展。清除血红素可以减少小胶质细胞由静息态向M1型激活，减轻小胶质细胞介导的神经炎症。此外，蛛网膜下腔中的游离血红素还与氧化损伤、血栓形成、血脑屏障破坏、脑水肿形成和神经元死亡有关。

髓过氧化物酶2(myeloperoxidase2，MPO-2)可与TLR4结合激活M1型小胶质细胞，促进促炎症因子的表达和释放，最终引起神经元凋亡。M1型小胶质细胞缺失可减少SAH后神经元凋亡，改善血管痉挛，表明SAH后激活的M1型小胶质细胞可加重神经元损伤。在实验性SAH中抑制TLR4/NF-κB信号通路，可促进小胶质细胞表型向M2转化，从而减弱神经炎症反应。

这些研究表明调节小胶质细胞极化方向，减轻SAH后神经炎症，可能是改善神经炎症相关病理过程的关键，TLR-4/NF-κB信号通路是潜在治疗靶点。大鼠SAH模型表明，载脂蛋白E(apolipproteinE，ApoE)可通过抑制Shc1/PI3K/Akt信号通路，减少M1小胶质细胞的激活，发挥神经保护作用。此外，SAH可诱导小胶质细胞表达血红素加氧酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)以促进血性成分清除，减少血源性因子的细胞毒性作用和神经炎症引起的EBI。

SAH患者脑脊液中HO-1的mRNA水平与血肿大小呈正相关。高水平HO-1的mRNA水平与血肿大小相关，与出院时功能结果的改善有关。HO-1缺失会导致SAH后神经元凋亡增加，血管痉挛程度增加，认知功能障碍加重。因此，提高HO-1活性似乎是一个有吸引力的治疗方向。已经确定几种HO-1诱导剂，并在动物模型中进行了试验，以减轻SAH后EBI。然而临床试验显示出相互矛盾的结果，未来可能需要进一步研究和开发高选择性HO-1调节剂，以减轻出血事件后的EBI。

1.3.2外周免疫细胞募集

外周免疫细胞在介导SAH后EBI的作用仍有争议。中性粒细胞是SAH后首先浸润中枢神经系统的外周免疫炎症细胞。在实验性SAH中，SAH发生后10min内，中枢神经系统内即可检测到大量中性粒细胞。这些细胞大多数局限于微血管系统内，仅有少部分浸润脑实质。中性粒细胞失活可减少脑内炎症细胞因子和活性氧的产生，减少神经元凋亡，从而减轻EBI。

到目前为止，专门研究SAH后单核细胞在神经炎症中作用的研究有限。由于区分中枢神经系统中浸润单核细胞、小胶质细胞和血管周围巨噬细胞标志物有限。既往研究认为，SAH后第1，2d单核细胞会大量持续浸润脑实质。然而最近的一项转基因小鼠研究，采用Cx3cr1和ccr2分别标记小胶质细胞和单核细胞，发现在SAH后最初的3d没有明显单核细胞浸润脑实质，这表明早期神经炎症可能是中枢神经系统内固有小胶质细胞而非单核细胞所启动。

未来的研究需要找到更多特异性的标记物来区分小胶质细胞和单核细胞，进一步明确外周单核细胞在SAH后神经炎症中的作用。

1.4微血管功能障碍

动脉瘤破裂出血后，初期全面缺血会引起弥漫性全脑水肿和不良预后。SAH后一个典型特征是颅内大动脉痉挛的发生与发展，血管痉挛在SAH后的各个时期均会出现。然而，有研究指出大血管痉挛并不是影响神经预后的主要因素：血管扩张剂可缓解颅内大动脉痉挛并不能有效减轻EBI，改善SAH患者预后。例如，内皮素1(endothelin1，ET-1)受体拮抗剂克拉生坦可逆转大血管痉挛，但对神经功能预后无显著影响。

此外，钙通道阻滞剂尼莫地平似乎是目前唯一对SAH有效的药物，可减轻早期缺血性脑损伤，但对大血管痉挛没有显著效果。临床试验表明，尼莫地平实际上是抑制了小动脉水平的血管收缩。靶向调节微血管功能可以减轻EBI，需要进一步了解SAH后微血管变化的机制，并确定治疗靶点。微血管在血流动力学调控中起核心作用。越来越多的证据表明，微血管功能障碍与EBI和SAH结局相关。

微血管功能障碍可诱导血液高凝状态，促进血小板凝集和微血栓形成，加剧脑组织缺血。动物试验表明，SAH后脑血管内普遍存在微血栓，而微血栓通常出现在小动脉狭窄区域，这是一个已经得到充分证明的现象。微血栓形成后会进一步降低脑血流量，引起全脑缺血性改变和神经元凋亡。凝血级联反应、微血栓和神经炎症通过血栓炎症过程相互作用，会进一步加重脑损伤。

此外，生理状态下，神经血管耦合可对细胞外增加的谷氨酸作出反应，并向小动脉平滑肌传递信号，以响应神经元活动和代谢需求，促进血管舒张和血流增加。SAH后，神经血管耦合在损伤后24~96h发生反转，神经元活动促进小动脉的血管收缩反应，引起微血管功能障碍。这种异常反应造成了神经元能量需求和血流之间的不匹配，从而加重EBI。目前，神经血管耦合反转机制尚不成熟，需要进一步研究。

1.5血脑屏障破坏

1.5.1脑毛细血管内皮细胞凋亡

生理状态下，血脑屏障不仅是一个物理“屏障”，更是外周血和中枢神经系统进行物质交换的动态代谢界面。神经血管单元(neurovascularunits，NVUs)是血脑屏障的重要构成部分，该结构由微血管内皮细胞、内皮细胞间紧密连接、星形细胞足突、神经元及细胞外基质构成。SAH后，血液源性因子(如凝血酶、纤维蛋白、红细胞及其代谢产物等)可启动神经炎症、氧化应激和铁超负荷等过程，在发病后110min~24h内诱导细胞死亡，增强炎性细胞介导的神经毒性，并促进全脑缺血性改变和血脑屏障功能障碍。组成NVUs的细胞死亡对血脑屏障损伤有重要诱导作用。

动物试验表明，NF-κB/TNF-α信号通路激活后可诱导caspases-3和caspases-8表达增加，导致微血管内皮细胞DNA片段化和凋亡。氧合血红蛋白可诱导基质金属蛋白酶-2(matrixmetalloproteinase，MMP-2)和MMP-9活化以及活性氧产生，促进脂质过氧化，直接损伤内皮细胞，破坏血脑屏障。此外，急性缺血缺氧可导致线粒体呼吸中断，释放超氧负离子，损伤血管内皮细胞。

1.5.2紧密连接破坏

跨血脑屏障的物质运输有两种主要途径，细胞旁路途径和跨细胞途径。位于内皮细胞间的连接复合体包括紧密连接、粘附连接和缝隙连接，这些连接复合体生理状态下可确保血脑屏障结构和功能的完整性，维持细胞旁路的低通透性。紧密连接由多种蛋白组成，包括occludin，ZO-1，claudin-5和JAM-A。紧密连接蛋白是结构一致的磷酸化蛋白，磷酸化可改变这些蛋白间相互作用，重新分布以及跨膜蛋白定位。

生理状态下，ZO-1锚定连接到肌动蛋白的细胞骨架上，并连接到occludin的胞质尾部。SAH后，紧密连接蛋白(ZO-1，occludin，claudin-5)和粘附连接蛋白表达量均有显著下降，引起毛细血管渗漏，这与血脑屏障通透性有关。

血脑屏障通透性增加导致脑水肿和颅内高压，进一步损害脑灌注。内皮细胞收缩，紧密连接破坏及神经炎症浸润，可导致血脑屏障损伤及血管源性脑水肿。细胞旁路途径异常可能在SAH后微血管通透性的改变及血脑屏障破坏的过程中起着关键作用。研究表明，MMP-9在SAH后血脑屏障受损中发挥重要作用。

MMP-9是一种由活性氧及促炎症细胞因子诱导产生的蛋白酶，可降解微血管基底层的细胞外基质(如胶原蛋白Ⅳ、层粘连蛋白、纤连蛋白)以及内皮细胞间紧密连接蛋白等，引起紧密连接蛋白中断，进而导致SAH后血脑屏障受损和全脑水肿。SAH中MMP-9来源尚不清楚，但从缺血再灌注模型中获得的证据来看，中性粒细胞是MMP-9作用于血脑屏障的潜在来源。

这些研究为SAH后MMP-9活化及紧密连接蛋白(ZO-1和claudin-5)降解参与SAH后EBI的进展提供了新证据。需要进一步开展动物试验研究明确SAH后MMP-9来源及中性粒细胞在SAH后EBI中的作用，为SAH患者早期治疗提供新的方向。

2.结论

目前关于SAH后EBI的研究虽取得了一些进展，但仍面临较大的挑战，需要进一步的研究来阐明其确切的机制。未来临床前模型的实验研究应聚焦于神经电位、神经炎症、微血管功能障碍以及血脑屏障损伤的多重效应，以改善SAH患者预后。虽然单分子靶标在动物实验性SAH中表现出希望，但是它们在临床试验中并不容易转化成功。

初始的神经炎症可能是导致微血管反应异常以及内源性血管扩张剂和血管收缩剂失衡的原始因素，早期针对神经炎症的治疗可以缓解SAH后所观察到的CSD、微血管功能障碍和血脑屏障损伤。神经炎症与微血管、血脑屏障及皮质电位的复杂相互作用为当前SAH研究指明了新方向，这些领域的动物和临床试验研究可能会促进新治疗方法的发展，从而减少SAH后的EBI。

来源：余志强,赵金兵,周新建,柏星铖,马骏.蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的研究进展[J].临床神经外科杂志,2022,19(01):117-120.