蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是临床上常见的脑血管病，具有高病死率和高致残率的特点。从分子角度研究SAH的发病机制是近年来SAH 研究的热点。研究表明，微小RNA(microRNA，miRNA)作为重要的调节因子，与SAH的发病密切相关。本文就miRNA在SAH中的研究进展做一综述。

1.miRNA与SAH的关系

        miRNA是内源性非编码RNA，长度在18~25bp，可通过结合mRNA的3'-UTR，调节基因的表达。miRNA依赖序列互补性的两个原理负调控靶基因表达：①miRNA与靶基因mRNA完全互补，导致其降解;②miRNA与靶基因mRNA不完全互补，在蛋白质翻译水平抑制靶基因的表达。

        目前，已发现1 000个以上的miRNA，它们可调节30%以上的基因表达，并形成复杂的调控网络。研究证实miRNA与SAH的发病存在着紧密联系。miRNA不但参与SAH后神经细胞凋亡、炎症发生、神经突触重塑和其它细胞功能，而且SAH病人血液、脑脊液及大鼠SAH模型大脑中动脉均检测到miRNA的差异性表达。

        研究表明，miR-15a升高可能导致血管表型的改变，从而导致脑血管痉挛(cerebral vasospasm，CVS)。持续高水平的miR-502-5p 与动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmalsubarachnoid hemorrhage，aSAH)病人的预后不良有关。上调miRNA-24能够抑制内皮型一氧化氮合酶的表达，可导致SAH后CVS。

2.SAH后miRNA的差异性表达

        研究发现，SAH病人或动物模型存在差异性表达的miRNA，与SAH发生相关的信号通路受miRNA的调节。

        2.1 SAH动物模型异常表达的miRNA

        目前，SAH大鼠模型大脑中动脉miR-30a 和miR-143 显著上调。Yang等在小鼠SAH模型中发现褪黑素通过调控H19/miR-675/p53/细胞凋亡和H19/let-7a/神经生长因子/细胞凋亡信号通路，对SAH 后早期脑损伤(early brain injury，EBI)有保护作用。Yu等在SAH小鼠模型中发现p53/miR-22的神经保护作用可能调节SAH后炎症反应和细胞凋亡。

        2.2 SAH 病人异常表达的miRNA

        Su等发现SAH病人外周血miR-132 和miR-324 上调。研究发现SAH病人脑脊液66个miRNA表达增加，含miR-21和miR-221。还有研究发现，动脉瘤性SAH病人脑脊液miR-92a和let-7b表达随着时间延长明显降低，而miR-491 随着时间延长明显增加。最近，Stylli等发现13个miRNA与SAH后CVS有关，包括miR-27a-3p、miR-516a-5p、miR-566和miR-1197。

3.与SAH 相关的几种主要miRNA的作用机制

        3.1 miR-24

        属于miR-23~27~24家族，在血管内皮细胞(vascularendothelialcells，VECs)中高表达，调控VECs特异性基因的表达。研究发现，miR-24与内皮型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase 3，NOS3)mRNA 3'-UTR结合，抑制NOS3的表达;SAH病人血miR-24和NOS3的表达水平呈负相关;而且，CVS病人miR-24表达水平升高，而NOS3则相反。在线miRNA数据库分析显示，NOS3为miR-24的靶点。

        3.2 miR-206

        研究显示，卡英酸(kainic acid，KA)诱导的癫痫大鼠模型海马组织miR-206的表达明显降低;过表达miR-206，可作用于靶基因CCL2，降低癫痫发作活性，减少神经元丢失。研究表明，脑源性神经营养因子是miR-206的靶基因，调控焦虑相关行为和慢性收缩损伤引起的神经性疼痛。Zhao等研究发现，应用SAH大鼠模型，敲低miR-206，通过靶向作用脑源性神经营养因子，显著改善神经功能缺损、脑水肿和抑制神经元凋亡，从而减轻EBI。

        3.3 miR-502-5p

        研究显示，miR-502-5p能够促进肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖。Lai等研究表明，miR-502-5p可能是SAH的一个潜在的标志物。miR-502-5p作为SAH潜在有价值的诊断指标的机制尚不清楚，有待进一步研究。

        3.4 miR-15a

        研究表明，miR-15a参与缺血诱导的脑血管内皮损伤或后肢缺血中内皮细胞(endothelialcells，ECs)和VSMCs 的血管生成或增殖。此外，miR-15a还与缺血后的脑血管保护密切相关。Zheng等研究发现，miR-15a通过诱导KLF4上调，抑制ECs和VSMCs的增殖和血管生成。最近，Kikkawa 等研究显示，SAH后3~5 d脑脊液和血浆miR-15a显著升高，而KLF4表达显著降低。

4.miRNA 在治疗应用方面的局限性

        尽管，miRNA及其相关的信号通路在SAH发病过程中具有重要作用，但能否用于临床并发症的治疗靶点还需很长路要走。一个特定的miRNA可以有数百个靶基因，而一个单独的基因通常有多个靶向miRNA。但多个靶基因具体到哪一个才是被miRNA所影响并参与SAH发病，仍未有效解决。

        从治疗方面讲，miRNA可以同时调控多种蛋白质的表达，但是这既有利亦有弊：一方面，miRNA能够调控同SAH相关的蛋白质表达;另一方面，与疾病无关的mRNA可能也同时受到影响，产生不可预知的副作用。除此之外，对于miRNA 抑制剂的应用，抑制剂是否能够作用除miRNA外的其它靶点，这也是一个问题。

        因此，miRNA做为应用于SAH的诊治，仍需要解决以下几个问题：①精确下游的靶mRNA;②如何有效避免miRNA治疗所带来的副作用;③促进剂与抑制剂作用的具体靶点;④抑制剂通过血脑屏障率低;⑤抑制剂与已进入临床药物药理学相互影响的问题;⑥miRNA的脱靶问题。

        综上所述，miRNA在SAH发病过程中具有重要的作用。但是，从技术角度来说，因组织含量少，特异性要求高等，使miRNA的检测并不十分容易。目前，miRNA的检测方法主要是Northern blot、PCR和芯片检测。随着技术的发展和研究的深入，会有更多的miRNA被证实参与SAH的发生、发展过程。

        来源：蓝师海,洪涛.miRNA与蛛网膜下腔出血关系的研究进展[J].中国临床神经外科杂志,2022,27(01):48-50.