脑积水是由于颅脑疾患导致脑脊液分泌过多或循环、吸收障碍导致颅内脑脊液量增加，脑室系统或蛛网膜下腔进行性扩大的一种病症。由于发生原因或者进展机制的差异，脑积水可出现轻重不等的临床表现，严重者可能致残、致死。

虽然临床上脑脊液分流术或者脑室造瘘术已经被广泛应用，也使大多数脑积水患者的临床表现得到控制或缓解，但是手术相关并发症一直未得到很好的解决，而且部分手术成功的患者临床症状并未得到明显改善。因此，对脑积水的发生发展规律以及脑积水导致的神经损伤机制进行深入研究，并探索针对这些环节的干预措施可能对于改善脑积水患者的预后有重要意义。

近年来，白质损伤(whitematterinjury，WMI)逐渐成为中枢神经系统疾病的研究热点，已经在颅脑创伤、脑血管疾病中被广泛研究及高度重视，并且被认为与患者的神经功能恢复密切相关。

虽然也有多项证据表明WMI与脑积水的发展有关，但是，脑积水后WMI的发生与发展规律、WMI的组织学变化与功能改变之间的关系以及如何准确识别并合理利用WMI辅助脑积水的临床诊疗，目前还没有系统的报道。因此，本文拟结合国内外文献，就脑积水后WMI的发生发展规律以及WMI诊治进展做一综述。

1.白质损伤概述

脑白质是相对于灰质的组织学概念，主要是指位于大脑灰质以下的由有髓和无髓轴突、纤维束和支持神经胶质细胞(包括少突胶质细胞)组成的神经组织的总称。因其与灰质结构相比血管分布较稀疏，脂质含量较高，外观偏白而得名。白质在中枢神经系统中的作用包括支撑与连接不同部分的灰质结构，调节动作电位，中继并协调神经元通信，以及负责脑和脊髓之间的信息传递。

由于血供分布及位置特点，白质对机械力、低灌注和缺氧以及神经炎症等损伤因素极为敏感。因此，在创伤、出血、缺血、炎症或肿瘤的情况下，脑白质极易损伤，从而导致神经信号传导通路的变化，并出现功能障碍。

除了信号传递和协调交流，白质还被认为参与学习和认知过程。受伤后，患者可能会出现认知功能障碍、感觉运动障碍、精神症状、步态障碍、尿失禁、疼痛和其他神经功能缺陷。此外，正常的衰老过程伴随着白质纤维长度的减少，这也与认知障碍有关。

在很长一段时间内，WMI在中枢神经系统疾病中的作用都未得到足够的重视，WMI与神经功能改变以及临床预后的关系常常被轻视甚至忽略，这也导致了一部分神经外科疾病的临床现象并没的得到合理的解释，治疗效果也受到影响。伴随着近年基础研究以及神经影像学技术尤其是功能核磁共振的进步，WMI已经在颅脑创伤、脑卒中动物模型或者患者中得到了证实，虽然损伤机制还没有完全阐明，但是WMI对神经功能的影响及其与预后的关系已经逐渐被认识和重视。

2.脑积水后白质损伤的发生机制

脑积水是以脑室系统扩大为特征的中枢神经系统病变，其可单独发生，也可继发于出血、创伤、炎症、肿瘤等中枢神经系统疾病。研究表明随着脑室的进行性扩大，脑组织遭受压迫和扭曲性作用力逐渐增大，并出现机械损伤、缺血缺氧、脑水肿以及血脑屏障功能障碍等一系列病理变化。

由于脑白质在位置上更接近脑室系统，而且对缺血、机械作用力等因素更为敏感，脑白质破坏出现更早、更明显。早在1975年，WellerRO等即在脑积水患者的穿刺活检脑组织中观察到了轴索变性以及胶质细胞增生等脑白质的组织学改变。之后也陆续有相关动物试验或临床研究对脑积水的白质破坏进行了观察与描述。

除相继发现轴突损伤、髓鞘损伤、少突胶质细胞凋亡、星型胶质细胞及小胶质细胞增生、白质萎缩等白质损害的组织学特点以外，也发现白质损害与神经功能障碍有关。这些病理学改变在WMI概念提出以后，都被归为脑积水后WMI的范畴。

而且有研究表明除非脑室扩大发展到非常严重的程度，灰质的病理变化是轻微和可逆的，这也说明，WMI在脑积水导致的组织损伤及神经功能异常中起主要作用。现就脑积水后WMI各种病理学表现及其机制进行总结。

2.1轴突损伤：轴突是神经元的主要组成部分，也是脑白质内的重要结构之一，在神经信号传导中具有不可替代的作用。轴突损伤是脑室扩大的最早病理变化之一，也是各型脑积水白质病理改变的一个共同特征。

AyannugaOA等在高岭土诱导的脑积水大鼠模型中发现，轴突损伤伴随着脑室扩大而出现，并且脑积水的严重程度和轴突损伤的严重程度在脑积水进展的每个时间点都是显著性相关的，同时进行的神经元观测并没有见到明显的神经元死亡。这一现象也说明相对于神经元损伤，轴突损伤在脑积水后的作用可能更为重要。

轴突损伤的原因可能与脑积水造成的逐渐拉伸、慢性缺血和代谢废物的积累有关，而其机制主要是轴突内钙离子的聚集和钙蛋白酶的激活有关。研究表明，脑积水引起的牵拉刺激以及缺血缺氧均可导致轴突膜通透性改变，导致钙离子的内流及钙蛋白酶的激活。

钙蛋白酶能够水解包括膜结合受体和细胞骨架蛋白在内的一系列底物，导致轴突细胞骨架的蛋白水解，这必然伴随着轴突运输的损伤，最终导致轴突断裂。神经丝轻链(NFL)是一种维持轴突结构的蛋白质，许多研究观察到脑脊液中高浓度的NFL与临床症状密切相关，可反映脑白质损伤程度并且预测短期和长期临床结局。轴突的损伤可能导致皮层与皮层下以及各脑叶之间的信息传导与整合障碍，并出现信息处理能力下降、语言及感觉运动功能异常。

2.2髓鞘损伤：髓鞘是包裹在神经细胞轴突外面的管状外膜，主要由髓磷脂构成，其作用是保证神经冲动准确、快速的传导，而且可以辅助受损的轴突进行修复。轴突脱髓鞘改变是轴突与髓鞘病变共同作用的结果，可同时或相继发生。

AyannugaOA等利用光镜和电镜观察了脑积水模型的轴突以及髓鞘变化过程，发现随着脑室的进行性扩大，轴突开始出现退化、变形和脱髓鞘，最终断裂，收缩;而同时髓鞘逐渐出现衰减、薄层分离和髓鞘碎片的积聚、局灶性变性、管型或环形。轴突的变性可以导致髓鞘失去支撑，形成延迟;而髓鞘的破坏又导致轴突失去保护及修复能力。

与轴突损伤相同，髓鞘损伤与脱髓鞘改变也与脑室扩大导致的机械牵拉、缺血缺氧改变有关。首先，脑室扩大对脑室旁结构的机械牵拉可以导致轴突、髓鞘的结构损伤与功能障碍;其次，在缺血缺氧环境中，组织无氧代谢增加，活性氧(如超氧化物、过氧化物和羟基自由基)和活性氮(如过氧亚硝酸盐)逐渐积累，这些代谢产物可能破坏DNA、脂类和蛋白质。

由于髓鞘的主要成分是脂质，在缺血缺氧情况下极易产生脂质过氧化反应，导致髓鞘损伤。这一理论已经在脑积水动物模型上得到证实。再次，在脑积水实验大鼠白质中发现有明显的少突胶质细胞坏死或凋亡现象。

少突胶质细胞在脑白质内包绕轴突排列，形成绝缘的髄鞘结构，在保证神经纤维以电信号高效传递方面具有重要作用。少突胶质细胞的坏死及凋亡也与轴突损伤有关。少突胶质细胞破坏的机制目前还不清楚，目前主要认为与缺血缺氧引起的一系列代谢障碍及微环境变化有关。

此外，研究表明，在脑积水小鼠中发现少突胶质前体细胞(OPCs)反应性地过度表达NG2抗原，但其不引起成熟少突胶质细胞的增加，因此无法重建丢失的髄鞘。髓鞘碱性蛋白(MBP)是髓鞘的重要结构蛋白，免疫组织化学染色显示脑积水后脑脊液中MBP下降，可作为髓鞘损伤的生物标志物。髓鞘的损害会影响轴突的信号传导能力，同时也导致轴突损伤的修复能力下降，进而影响神经功能异常。

2.3神经胶质细胞病理性改变：胶质细胞与神经元共同构成神经系统，分别发挥营养、支持、运输、保护、支持、免疫、分离以及隔绝信号等作用。除上述少突胶质细胞以外，在脑白质内还存在星形胶质细胞、小胶质细胞。星形胶质细胞的主要功能包括支持、营养、屏障及修复等，小胶质细胞则参与了修复与免疫，二者在脑积水后都呈现增生性改变。最新研究发现，脑积水后脂质过氧化反应产物4-HNE可能通过激活WNT/β-catenin信号通路，参与了星形胶质细胞和小胶质细胞反应性增生的调控。

XuH等发现在脑积水大鼠模型中，星形胶质细胞和小胶质细胞增生程度与脑积水的发展呈正相关。胶质增生可出现在整个大脑，包括室周组织，顶叶皮层和海马，且室周组织和海马体中最明显。胶质增生是组织对各种损伤的保护和修复反应，但是，大量的胶质增生可能导致脑白质机械特性发生改变，从而使大脑变得更加僵硬，顺应性降低，这可能与部分脑积水患者分流术后脑室形态及神经功能恢复不佳有关。

另外，星形胶质细胞增生可能导致类淋巴系统内水通道蛋-4极性异常及功能障碍，影响脑脊液与组织液的交换，可能进一步加重脑积水。同时，小胶质细胞增生除清除变性、坏死的细胞成分外，还与星形胶质细胞一起作为免疫应答的调节与效应细胞，释放一系列细胞因子，发挥促炎及炎症调控作用。关于胶质细胞介导的炎症机制在脑积水后WMI中的具体机制及调控因素，目前还未见相关报道。

3.不同类型脑积水的WMI特点

根据脑积水的病因、发展速度、有无颅内高压等因素，脑积水引起的临床表现及组织学改变可能存在差异。由于临床病理标本的难获得性，对于脑积水后白WMI的特点研究主要通过动物模型进行。目前已经有比较稳定的先天性脑积水、感染性脑积水、出血后脑积水模型。但是部分能够稳定诱发脑积水的动物模型的脑积水原因及分型还不明确。而且，由于脑积水后WMI相关研究较少，各型脑积水后白质损伤的特点并未得到完全阐明。

从目前的资料分析，各种脑积水后WMI的组织特点基本相同，均可出现轴突损伤、髓鞘损伤以及胶质细胞的凋亡、增生或活化。其不同点在于不同发展速度及时期的WMI机制及特点存在差异。

急性脑积水由于病情发展迅速，代偿机制无法有效建立，可以在短期内导致轴突、髓鞘和微血管的压缩和拉伸，引起轴突、髓鞘机械性损伤和白质血供障碍;而且往往因为颅内高压造成全脑损伤及功能障碍。而在亚急性和慢性期，因代偿机制脑白质的能量状况得到改善，慢性的脑室扩大主要引起胶质增生和慢性炎症、脱髓鞘、轴突变性和轴浆运输缓慢、白质水肿。而除重度患者外，慢性脑积水出现白质以外脑组织损伤的比例较低。

4.脑积水后WMI的判断

MRI是检查WMI的常用影像学方法。通过MRIT2加权成像，髓鞘退化、轴突水肿等WMI的典型表现在T2影像上均表现为白质区域的高信号。另外，MRI弥散张量成像技术(diffusiontensorimaging，DTI)在评价WMI上具有更高的敏感性及准确性，通过计算各向异性、平均弥散率等参数，DTI可以对轴突以及白质纤维连接的完整性进行评估，同时还可以通过三维重建技术对白质纤维束进行重建，更精确的对WMI的部位、性质及程度进行评估。

在早产儿出血后脑积水患者中，MRI已经证实脑室扩大程度与白质损伤呈正相关，表明MRI可以用于脑积水后WMI的临床评估。其他影像手段如CT灌注成像、MR灌注成像、经颅多普勒等均可以通过评估白质区域血流间接评估WMI，但其临床应用价值有限。此外，WMI后轴突、髓鞘或者胶质细胞成分可进入脑脊液或血液，检测特定蛋白或细胞成分可以预测WMI。

在许多中枢神经系统疾病中，神经丝、tau蛋白、淀粉样蛋白-β、淀粉样蛋白前体蛋白、髓鞘碱性蛋白等都被证明可以作为WMI的生物标志物。而对WMI的早期发现与准确评估对于脑积水的临床诊治具有重要的临床意义。

首先，由于脑积水后的WMI往往缓慢进展，对于影像上的轻度脑积水是否积极手术干预目前还无定论，尽早发现WMI并根据损伤程度以及有无进展决定是否干预有助于早期阻断脑积水进展。

其次，对于继发性脑积水患者，其原发疾病和脑积水都有可能导致WMI，而且可能存在原发疾病症状与脑积水症状重复或者并存的现象，对WMI状态及变化规律进行准确评价有助于鉴别临床症状的原因以及脑积水对病情的影响，决定脑积水的治疗方案。

第三，对于目前临床上部分特发性正常压力脑积水难以与痴呆、阿尔茨海默病、帕金森氏病鉴别的难题，基于脑WMI的影像检查技术可能有助于鉴别诊断。IrieR等报道了一种基于三维回旋阶梯网络的深度学习方法，可辅助进行特发性正常压力脑积水和阿尔茨海默病的鉴别诊断，但该研究涉及样本量较少，敏感性和特异性仍需进一步研究验证。

5.脑积水后WMI的预防与治疗

由于脑白质是脑积水最先、最主要的受累部位，因此，WMI的预防与治疗根本是对脑积水进行及时的干预。梗阻性脑积水的首选方法是解除梗阻，对于无法或不宜直接干预梗阻部位的患者及交通性脑积水患者，可考虑脑室造瘘术或脑脊液分流手术。目前主要的手术方法包括三脑室造瘘术、脑室腹腔分流术及腰大池腹腔分流术。三脑室造瘘术最佳适应症为主要因梗阻而导致的脑积水，在非梗阻性脑积水患者中也有应用，但其临床效果还需要大样本、长时间的随访临床数据支持。

脑室腹腔分流术是目前适用最广的分流方法，其治疗脑积水疗效确切，但感染、堵塞发生率较高，同时存在出血、癫痫等风险，近年来使用率有所下降。腰大池腹腔分流术是交通性脑积水的有效治疗手段，文献显示其治疗效果与脑室腹腔分流术相当，而并发症可能更低，但是其效果也需要大样本数据以及长期的随访验证。

手术治疗可以直接解除脑室扩大引起的脑室旁结构拉伸、改善缺血缺氧状态并终止或逆转由此引起的轴突损伤、脱髓鞘及胶质细胞的异常坏死与增生。但是，对于手术效果不理想或者因故不能接受手术的患者，针对WMI进行治疗仍然是可选之策。

基础研究发现：四环素类抗生素米诺环素可以通过抑制实验动物胶质细胞增生，延缓脑积水的发生;抗胶质增生药物奥罗莫星可以抑制白质内星形胶质细胞增生，保护类淋巴系统功能，预防脑积水;促红细胞生成素也可以通过激活白质内水通道蛋白-4功能，促进脑脊液循环而改善脑积水;铁螯合剂可通过降低活性氧水平和减轻神经炎症来缓解WMI。

但是以上研究结果均来自于实验室，其安全性及有效性还需要进一步验证。此外，由于OPCs迁移到病变处并分化为成熟的形式是髓鞘再形成的关键因素，小胶质细胞可调节少突胶质细胞的分化过程。有研究表明，体外胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和血小板衍生生长因子(PDGF)可增加OPCs的增殖，罗格列酮可增加M2小胶质细胞、减少M1小胶质细胞，并诱导OPCs分化。

轴突功能障碍可引起严重症状，因此，它的再生对WMI来说是一种潜在的治疗方法。一项研究表明，水凝胶有助于周围神经损伤后轴突的再生，这可能也有利于脑积水的恢复。成人中枢神经系统损伤后，黑视/G蛋白偶联受体(GPCR)信号的调节亦可促进轴突再生，这可能在脑积水中得到利用。

另外有报道显示，钙离子通道拮抗剂尼莫地平虽然无法阻止实验动物发生脑积水，但是可以减轻脑积水导致的胼胝体萎缩以及白质损伤表现。由于尼莫地平为神经外科临床药物之一，安全性已经得到充分验证，因此，可以考虑将尼莫地平应用于脑积水后白质损伤的治疗，并通过临床试验验证其疗效。

6.小结与展望

本文系统回顾了脑积水后WMI的发生机制、组织学特点及临床诊疗方法，有助于系统了解WMI在脑积水中的作用及临床意义，引起相关领域对脑积水后WMI的重视并为进一步研究提供线索与方向。但是，由于脑积水临床标本取材困难、动物模型无法完全模拟各种类型脑积水的特点及发生规律、加之基础研究量不足等原因，目前的线索还不足以全面阐释脑积水后WMI。

因此，建立更稳定、贴合临床的脑积水模型，并借助更先进病理生理、分子生物学、影像诊断、人工智能设备及技术进行更多的基础与临床研究有重要意义。而对脑积水后WMI的进一步了解，有助于指导临床判断，选择甚至创造更有效、更有针对性的治疗手段，为最终改善脑积水患者的临床预后创造希望。

来源：林萍,张浥,赵龙.脑积水后白质损伤的研究进展[J].四川医学,2022,43(01):93-98.