引起急性脑损伤的常见疾病包括创伤性脑损伤(traumaticbrianinjury，TBI)、脑血管疾病[缺血性卒中(malignanthemisphericstroke，MHS)和出血性卒中]、心脏骤停和窒息缺氧等。2010年全球疾病负担的系统分析显示在全球范围内，缺血性/出血性卒中和TBI是导致死亡和残疾的主要原因，给患者及其家庭和社会带来了沉重负担。

急性脑损伤包括两个阶段，一是原发性损伤，原发性损伤的严重程度与预后密切相关，但临床上少有干预治疗机会;二是继发性损伤，是在原发性损伤后出现的细胞及相关级联反应性损伤，包括血-脑屏障的破坏、脑水肿形成、各种兴奋性氨基酸增多、钙超载、自由基生成、线粒体功能障碍、氧化应激反应、炎症反应、凝血功能障碍等，继而引起继发性脑出血、颅内压增高、神经元死亡等。

继发性损伤可于脑损伤后即刻启动，也可数小时后发生，可持续数天，这为临床干预提供了时间窗。因此，早期监测到继发性损伤病理变化是临床救治的关键。目前研究认为，引起上述继发性损伤病理生理变化的核心机制是神经元/神经胶质细胞发生了扩散性去极化(spreadingdepolarization，SD)。

1.SD的定义及发现发展

SD的定义是当大脑皮层受到刺激时，神经元/神经胶质细胞突然发生的持续性大量去极化，引起跨膜离子梯度近乎完全破坏，突触活动暂时抑制;并以波的形式从发源处以1.5～9.5mm/min的速度向周围传播，同时会引起一系列血流动力学和病理生理改变的神经电活动的总称。

SD最早于1944年由Leao提出。Leao在癫痫动物模型研究中观察到，当兔的大脑皮质受到电刺激或机械刺激后，出现皮层自发脑电活动抑制，这种抑制在相邻电极间扩散，并在直流电放大器上显示为双相缓慢的直流电位漂移(directcurrent，DC);这种电活动被称为扩散性抑制(spreadingdepression)。

后来，Grafstein和Morlock重复Leao的实验发现，扩散性抑制时细胞外钾离子浓度明显增高，提出扩散性抑制的本质是皮质神经元近乎完全的去极化，故扩散性抑制也称为SD。有研究认为SD与扩散性抑制是同一病理过程的两极;一般而言，SD常引起扩散性抑制，也可以不引起扩散性抑制。

SD可发生于有活性的神经组织中，也可发生于失活的神经组织中，这种SD称为等电位SD，即在自发活动被抑制的电极上也可监测到SD波。尽管SD早在20世纪40年代就被发现，由于颅骨和硬脑膜的高阻抗对于低频率脑电活动的衰减作用且SD为短暂局灶性的电活动，在非侵入性的检查方法如头皮脑电图(electroencephalogram，EEG)中难以记录到SD;因而SD的研究长期局限在动物模型中。

直到2002年，Strong等利用皮层电极脑电图(corticalelectroencephalogram，ECoG)在脑外伤及颅内出血后行开颅术的患者皮质上发现了SD，首次在人类脑组织中检测到SD。2003年脑损伤去极化合作研究(co-operativestudyonbraininjurydepolarization，COSBID)成立并开展了一系列前膽性、多中心的病例对照研究。

2018年9月国际扩散去极化会议在佛罗里达州举行，研究者们围绕如何更好实现SD的临床转化治疗进行讨论，制定了进一步临床干预研究计划。

2.SD引起急性脑损伤的病理生理改变

2.1离子平衡破坏和细胞毒性水肿

SD期间细胞外钾离子浓度可上升至正常水平的10倍(3～60mmol/L)，而钙离子浓度则降低(0.1～1.1mmol/L)，其他Na+、H+、Cl-、HCO-3等离子梯度也被破坏。大量的离子浓度变化及细胞内渗透压升高引起细胞毒性水肿。

正常组织中，这些离子、水的重新分布具有自限性，仅持续约1min;而在损伤组织区域，由于能量供应失衡则持续时间明显延长。

2.2血流动力学改变

研究发现，SD发生时，有两种血液动力学反应。SD期间，低水平细胞外钾离子浓度上升将导致血管扩张;而当细胞外钾离子浓度持续升高至超过20mmol/L时，血管平滑肌细胞去极化、血管收缩。因此，在正常脑组织中，响应于SD的血管扩张反应持续至SD结束后约2min，继而出现轻微而持久的脑血流量减少。

此时局部能量供需平衡，SD对正常组织未造成损害。而在病变损害区域，神经血管耦合受损，SD会引起初始的严重的微血管收缩。SD和诱导血管收缩作用的持续存在，建立了一个恶性循环，其中SD维持血管收缩和局部缺血，局部缺血保持SD。这种局灶性缺血可与SD一起传播，引起广泛的缺血(spreadingischemic)，最终导致广泛的皮层梗死。

2.3兴奋性毒性物质释放

自Persson将微透析用于神经外科监测以来，研究发现SD期间细胞外谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)和硫磺酸等浓度增加。谷氨酸的增多激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体，NMDA受体进一步激活钠和钙通道，导致大量阳离子流入，引起细胞水肿。因此，Hinzman等认为细胞外升高的钾离子及谷氨酸的增多介导SD的启动。而Mei等通过单细胞阻断和基因删除的方法，在单个海马CA1神经元中删除功能性NMDA受体后发现，NMDA受体激活不是去极化启动的决定因素，但对于SD在神经元细胞间的连续性扩散起重要作用。

2.4能量代谢障碍

Piilgaard等研究发现在SD过程中脑组织的氧代谢速率增加。Bosche等认为蛛网膜下腔出血后反复出现去极化降低了大脑皮层的氧利用率。微透析研究显示，SD期间细胞外葡萄糖降低、乳酸增加、pH下降、乳酸与丙酮酸比值(lactateandpyruvateratio，LPR)增高，组织出现缺血/非缺血性代谢危机。

3.SD波在急性脑损伤中的记录与识别

COSBID认为ECoG是检查SD的金标准，主张在TBI、卒中后需行手术的患者中，术毕将6个触点条状皮层电极置于术区周围(部分非手术者也可行小骨窗安放电极)。近年来有学者探索用无创的头皮脑电监测SD波。

Hartings等对TBI行去骨瓣减压的患者同时行ECoG与头皮脑电图检查发现，头皮脑电图自发活动抑制与颅内ECoG上的SD波有锁时关系，与SD波类似，并在相邻电极扩散。但多数学者认为无创性的头皮脑电检查监测SD的波敏感性较低，且头皮脑电图结果的显示依赖于ECoG对SD的监测，其能否单独用于监测SD波仍需进一步研究。

COSBID目前建议SD的监测时间通常需7～14d，在动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmalsubarachnoidhemorrhage，aSAH)患者中需进行监测长达14d，而在其他病变如TBI患者中，则可进行监测7d。记录内容有每天SD总抑制时间(totalSD-induceddepressiondurationsperrecordingday，TDDD)、抑制时间最长的TDDD(peaktotalSD-induceddepressiondurationofarecordingday，PTDDD)、等电SD个数、扩散性抑制和扩散性惊厥的时间。

SD的识别需要在全频段脑电图上观察，即记录放大器不对电压信号的任何低频成分进行滤波。在DC-ECoG上即<0.05Hz的频率范围，SD表现为较大的负慢电位或DC偏移。在0.01～0.05Hz较低频率的AC-ECoG的记录中，负DC偏移会失真，表现为多相位的波型，也可用于识别SD。在0.5～45Hz的较高频段AC-ECoG中主要观察自发电活动抑制。

4.SD与急性脑损伤的关系

4.1SD与MHS

2010年全球疾病负担的系统分析显示，脑卒中是全球第二大死亡原因和导致残疾的第三大原因。以往各种脑卒中实验模型研究发现，SD和梗死周围去极化会引起继发性神经元损伤和梗死范围扩大。

Dohmen等应用皮层电极首次在MHS患者中发现了SD，证实了关于SD存在于脑卒中患者中的猜想。Pinczolits等用微透析技术及ECoG同步监测显示，SD在脑卒中术后患者中的发生率高达90%～100%，可能是导致局部梗死进展的主要因素之一。

Dreier等认为SD是脑卒中期间细胞毒性脑水肿的主要机制。同时Gursoy-Ozdemir等研究发现，SD能够上调基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9，MMP-9)，促成血管源性水肿。细胞毒性水肿与血管源性水肿相互作用介导神经元死亡。

Oliveira-Ferreira等研究表明，缺血灶形成后将在5min启动SD，SD可在无活性的缺血核心部位发生，并持续存在(等电位SD)，也可在缺血灶周围产生，并逆氧浓度、葡萄糖和灌注的梯度扩散到能量供应充足的周围组织中;若组织不能及时恢复灌注，则可介导梗死灶的扩展。

Lückl等认为，显示负超慢电位的电极更有可能覆盖正在发展的缺血性病变上，是与脑皮质梗死密切相关的电生理现象。

4.2SD与SAH

有研究显示aSAH后SD的发生率可高达70%～80%，aSAH作为第二常见的出血性脑血管病，发病率虽然低于MHS和TBI，但其死亡率可高达60%。aSAH的预后主要取决于初次出血引起的脑损伤以及迟发性脑缺血(delayedcerebralischemia，DCI)。研究表明，在aSAH后急性血流动力学障碍、出血后释放的神经递质、缩血管物质及红细胞分解产物等都有可能诱导SD的产生。

Chung等研究显示SD数量呈双峰分布，于aSAH后第1d和第8d达到高峰，认为SD可能参与到aSAH后的整个病程中;该研究通过动物实验及临床研究发现，SD为大脑皮质对SAH早期反应的重要组成部分，并可能介导SAH后的早期皮层梗死。

Eriksen等认为aSAH后早期局灶性脑损伤(脑出血或CT显示的低密度区)与早期SD有关，即可以通过脑实质损伤预测SD的峰值数目和SD诱发的电活动抑制的持续时间。SD的数量及持续时间还与DCI的发生有关。aSAH和SD细胞外液出现相似的钾离子增加和内源性一氧化氮(nitricoxide，NO)利用率的降低。

Windmüller等通过动物实验发现，NO利用率的降低与基础钾离子的增加相结合会导致脑组织由弥散性充血转变为弥散性缺血;弥散性缺血进一步导致局部能量供应失衡，参与aSAH后延迟性MHS。Dreier等的研究则进一步证实了上述结论;其通过对18例行动脉瘤手术的SAH患者皮层电极监护发现，迟发性缺血性神经功能缺损(delayedischaemicneurologicaldeficits，DIND)与反复出现的SD(2h内出现3次以上)相关;认为反复出现和延长的SD可作为SAH延迟性缺血性脑损伤的早期指标，并与DIND及SAH预后相关。

4.3SD与TBI

TBI是指暴力作用于头部造成脑组织器质性损伤，可独立或合并其他损伤存在，发生率占全身部位损伤的20%左右，而致残率和病死率居全身创伤之首。有研究显示，TBI术后的患者中SD的发生率可达50%～60%。

相关研究认为SD导致的兴奋性毒性与非缺血性代谢危机和逆神经血管耦合介导TBI的继发性损伤。大量的临床研究指出，SD不是偶发现象或损伤严重程度的标志，而是与患者预后相关的独立评估指标;与未发生SD及仅出现单个SD的TBI患者相比，反复去极化/去极化簇的发生与患者重症监护期间的运动能力恢复程度有关，并且是6个月后神经功能恶化相关的独立因素。

等电位SD作为最差的预后类别，比格拉斯哥昏迷量表评分具有更高的独立预测预后的价值。Hartings等通过动物实验发现SD不仅与中重度TBI密切相关，SD的发生率还与脑震荡的程度呈正相关。

5.SD在急性脑损伤转化治疗中的作用

一般认为SD导致继发性脑损伤病理生理改变与NMDA受体激活有关。在1987年首次发现了NMDA拮抗剂氯胺酮对SD的阻滞作用的证据;啮齿动物模型实验表明氯胺酮能增加SD传播抑制阈值，降低其传播速度。2009年首次报道了临床2例TBI患者使用氯胺酮后SD波消除，显示出其神经保护作用。

两年后该研究小组进一步对115例患者进行一项回顾性研究发现，氯胺酮是其他镇痛剂和镇静剂中唯一一个与SD发生率降低相关的药物。随后Carlson等进一步研究发现，氯胺酮对SD阻滞效果存在剂量依赖性;在前瞻性随机分组的多个交叉试验中(sTBI患者及aSAH患者)，观察到大剂量的氯胺酮(大于每小时1.15mg/kg)才能完全有效阻滞SD。但也有研究报道，大剂量氯胺酮可能存在神经毒性及与镇静相关的不良反应，干扰急性脑损伤患者的意识状态评估。

另一方面，SD在正常脑组织中可能起保护作用，因为SD可使病变区域周围正常脑皮质充血而增加局部血流量，而氯胺酮阻断SD后可能减少这种益处。此外，一些临床前研究表明，NMDA拮抗剂在缺血脑组织中阻断SD的作用较正常脑组织低，可能无法有效阻断不断发展的缺血脑组织中的SD。

总之，虽然氯胺酮用于阻断SD的治疗效果还存在分岐，但COSBID建议在监测到重复出现的、成簇的或持续时间长伴自发活动抑制的SD时仍应予以干预治疗，以防止新的脑缺血灶发生。

6.展望与未来

近年来SD被认为是急性脑损伤后继发性病理生理改变的核心机制，可加重急性脑损伤后能量代谢紊乱，引起组织缺血缺氧，甚至导致皮层梗死。在目前提倡精准医疗的环境中，SD可用于实时监测脑能量代谢和缺血性病灶发展，有利于实现急性脑损伤的个性化神经保护治疗。

在监测方式上，虽然ECoG作为检查SD的金标准，但因有创性限制了其在临床广泛应用。目前无创性的头皮脑电图监测是未来发展的方向，仍需要大样本、多中心的研究。在SD的临床治疗方面，目前一致认为仍需进一步的临床试验研究，从而促进对于SD病理生理过程的了解以及临床新药物的应用。

来源：梁新宜,但炜,练欢,姜代分.皮层扩散性去极化在急性脑损伤中的研究进展[J].临床神经外科杂志,2021,18(06):709-713.