一些肠道细菌有一种诡异的超能力：它们可以使潜伏在其他细菌中的休眠病毒（即噬菌体）复活。在一项新的研究中，美国霍华德-休斯医学研究所研究员Emily Balskus及其团队发现这种病毒复活引起全面的感染，破坏这些携带病毒的细菌细胞。他们发现一种名为colibactin的隐性分子可以将这些杀手病毒从沉睡中唤醒。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“The bacterial toxin colibactin triggers prophage induction”。

　　 细菌经常产生有害的化合物，在狭窄的肠道内相互攻击。Balskus说，在这些化学武器中，colibactin显得不寻常。“它并不直接杀死目标生物，尽管这是我们通常认为细菌毒素在微生物群落中的作用。”相反，colibactin对细菌细胞进行了调整，激活了潜伏在一些细菌基因组中的致命病毒。

　　 人类长期以来一直在寻找细菌产生的强效化合物。在科罗拉多大学医学院研究细菌病毒的Breck Duerkop（未参与这项新的研究）说，“我们对它们的化学特性有很多了解，我们在实验室里提纯它们，并将它们用作药物，包括抗生素。”但Duerkop说，为什么细菌会制造这些化合物，以及它们对邻近的有机体有什么影响，这些都是没有答案的问题。他称Balskus团队开展的这项新研究是“朝着正确方向迈出的一步”。

化学暗物质

　　 科学家们多年来一直知道colibactin可以对人类细胞造成破坏。Balskus和其他许多人之前的研究已表明这种化合物会破坏DNA，从而导致结直肠癌。但是在这种化合物和疾病之间建立联系被证明是特别困难的。

　　 2006年，一个法国团队已报告说，遇到肠道细菌大肠杆菌的哺乳动物细胞的DNA受到致命的损害。他们将这种损害与大肠杆菌的一组基因联系起来，这些基因编码的复合物用于制造一种复杂的分子。这种分子被称为colibactin，研究起来特别困难。经过多次尝试，人们根本无法从制造它的大肠杆菌中将它分离出来。

　　 colibactin是科学家们猜测的细菌制造的许多短暂的化合物之一。就像太空中看不见的暗物质粒子一样，这种“化学暗物质”需要创造性的手段来研究。作为她探索肠道微生物化学的一部分，Balskus使用间接方法来研究这些难以捉摸的分子。

　　 在过去的10年里，她的团队通过研究制造colibactin的细菌复合物来探究它。她和她的同事们已解析出colibactin的结构，并确定它通过在DNA双螺旋内形成错误的连接来破坏DNA。在此基础上，其他地方的科学家们发现了colibactin与癌症的明确联系：该分子的独特指纹出现在已知的驱动结直肠瘤生长的基因中。

病毒的作用

　　 Balskus近期的colibactin研究是从另一种疾病开始的：COVID-19。像许多其他实验室一样，她的实验室不得不重新安排事情，以减少研究人员之间的物理接触。作为重新安排的一部分，博士后研究员Justin Silpe和研究生Joel Wong首次在一起从事研究工作。他们的谈话使他们和Balskus想知道colibactin如何影响拥挤的肠道中的其他细菌。

在初期，他们发现将产生colibactin的细菌暴露于不产生colibactin的细菌中影响不大，这表明就其本身而言，这种分子并不特别致命。Silpe和Wong不确定colibactin这种大型、不稳定的分子是否能够进入细菌细胞以破坏其DNA。他们随后想知道是否有第三方---感染细菌的病毒，即噬菌体---可能参与其中。这些病毒只不过是一些遗传信息，它们可以溜进细菌的DNA，静静地等待。然后，一旦被触发，它们会引起感染，像地雷一样摧毁细菌细胞。

colibactin的产生一般不会抑制细菌的生长,但会引起DNA损伤。Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04444-3.

当这些作者在携带这些潜伏病毒的细菌旁边培养产生colibactin的细菌时，他们观察到病毒颗粒的数量激增，而且许多含有病毒的细菌的生长速度下降。这表明该分子引发了活跃的、杀死细菌细胞的感染的激增。他们发现colibactin确实进入了细菌并破坏了其DNA。这种损伤敲响了细胞的警钟，唤醒了这些病毒。

许多细菌似乎有能力保护自己免受colibactin的伤害。Balskus实验室发现了一种抗性基因编码的一种蛋白能在多种细菌中中和这种化合物。

　　 Balskus说，尽管colibactin显然有危险的一面，但它可能不仅仅是作为一种致命的武器。例如，DNA损伤和被唤醒的病毒也能在邻近的细菌中诱发基因变化而不是死亡，有可能使产生colibactin的细菌受益。

　　 Balskus团队的发现表明癌症可能是由产生colibactin的细菌所造成的附带损害。她说，“我们一直猜测细菌制造这种毒素是为了以某种方式靶向攻击其他细菌。从进化的角度来看，它们获得这种毒素来靶向人类细胞是没有道理的。”

　　 接下来，Balskus计划研究该化合物如何改变肠道中的微生物群落---哪些细菌消失了，哪些细菌在接触该化合物后茁壮成长。她说，“预防癌症的关键可能是了解colibactin对肠道微生物群落的影响以及如何控制它产生。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Justin E. Silpe et al.The bacterial toxin colibactin triggers prophage induction. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04444-3.