创伤性脑损伤(traumaticbraininjury，TBI)是导致人类死亡和残疾的主要原因之一，是世界范围内最常见的伤害类型之一。众所周知，TBI会引起大量的神经元丢失和氧化应激，在周围的皮质区域形成冲击。而TBI的后遗症包括人格改变、认知问题、精神病、癫痫发作和运动功能障碍等，这些后遗症严重影响脑外伤患者的生活质量。

        而肠道微生物群由数以万亿计的细菌组成，对人体免疫至关重要。同时肠道微生物群在人体中起着众多的作用，对生存至关重要，因此被称为“被遗忘的器官”。它的一些作用包括消化多糖、发展免疫系统、抵御感染、调节血管生成，以及生产基因不编码的基本蛋白质。肠道微生物也建立肠屏障，协助黏液的产生，促进肠上皮细胞的再生。

        虽然一些文献对体内微生物群在脑外伤后遗症发病机制中的作用进行了阐述，但缺乏相关基础研究支持，目前其机制仍不明确。本文主要就近年来文献报道的肠道微生物群对脑外伤后遗症的发病机制作一综述，以期为其综合性的临床诊治和相关发病机制的基础研究提供参考。

1.TBI导致肠道微生物群组的变化

        TBI患者常发生胃肠功能障碍。胃肠道不同部位的功能失调会导致相应的症状，如消化道出血、胃反流和减少肠蠕动，主要原因是黏膜损伤和胃肠动力改变。对颅脑损伤所致胃肠功能障碍的文献主要研究胃黏膜损伤、胃排空和食管下括约肌张力。而TBI后肠道内微生物群组变化的影响迄今尚未得到明确研究。

        1.1TBI对肠道微生物群的破坏

        在现实生活中，颅脑外伤通常不是孤立的撞击到头部，往往整个身体受到冲击。因此，TBI可能会破坏大脑以外身体部位的菌群，其中以肠道菌群变化最为明显。研究显示，在受TBI影响的最初72h内，人体内胃肠道菌群的丰度和细菌组成发生了巨大变化。大鼠TBI研究显示细菌组成的变化和胃肠道菌群的多样性在最初2h内发生，持续7d。

        也有研究表明TBI在小鼠的胃肠道粪便微生物组中引起急性营养不良。TBI破坏肠道菌群的一种机制是增加肠道通透性，使细菌运动进入血液，导致败血症。同时还可以使抗原和毒素流入血流，引起全身性炎症和其他有害作用。

        1.2TBI对脑-肠轴的影响

        大脑与肠之间的关系(称为“脑-肠轴”)始于发育过程，并贯穿一生。该轴调节稳态功能，在肠道中，这些功能包括感觉和运动;在中枢神经系统(CNS)中，这些角色围绕行为、认知和心理健康的控制而发展。因此，当任一系统异常时，就会出现可能影响两个系统的疾病状态。

        脑-肠轴是一个复杂的双向网络，由反射环组成，可确保对胃肠功能的体内平衡控制，并受肠内微生物组的影响。而脑-肠轴疾病的发生中，脑-肠交流异常是一种可能的方式，而在多种影响因素中，5-羟色胺已被证明在CNS和肠神经系统(ENS)的发育和功能中起着重要作用。而其它方式包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和代谢系统(如细菌代谢产物短链脂肪酸)等。因此TBI可能影响神经系统的一种途径是来自肠道神经系统中不良生物的肠道微生物群的信号通过肠中的神经胶质细胞传播到CNS。

        迷走神经、脊髓和血流也可以充当大脑中肠道微生物产生的神经递质的导管，如多巴胺、γ-氨基丁酸(GABA)和5-羟色胺。由于脑-肠轴是双向的，因此另一种可能性是TBI引起的一些继发性早期颅内损伤，如出血、神经元损伤、局部缺血和血脑屏障损伤可能通过促炎性细胞因子级联而破坏肠道菌群，从而导致进一步的损伤。

        TBI对人体的影响会导致微生物营养不良性胃肠道疾病，可能导致正常的脑-肠轴中涉及的双向信号被破坏，影响肠道菌群和CNS之间的通信系统;可能导致神经炎症，这是TBI后遗症中观察到的现象。

2.肠道微生物对TBI后遗症的作用机制

        2.1肠道微生物改变血脑屏障的通透性

        血脑屏障的正常保护作用也可能因为TBI而消除，无论是在微观结构还是功能上。细菌是否在体内或外在损害血脑屏障成为其跨越大脑的潜在大门。大脑中被激活的微生物，无论是原来的还是新来者，都可以通过促使细胞因子或趋化因子释放，进一步增加血脑屏障的通透性，导致神经元损伤，这使大脑容易受到CNS感染和认知功能障碍的困扰。实际上，有证据表明脑毛细血管损伤和血脑屏障的破坏是认知功能障碍的早期迹象。而研究发现肠道菌群的许多代谢产物(如短链脂肪酸、胆汁酸等)可以通过血脑屏障，进一步调节大脑功能。

        2.2肠道微生物可能促进神经炎症

        肠道微生物群组对神经系统的发育至关重要。胃肠道微生物区系影响ENS，而ENS又向CNS发送信号。研究发现肠道微生物也调节肠道中的胶质细胞，这些细胞是连接肠神经网络与CNS的关键。此外，肠道健康通过肠屏障功能和外周神经元活性的生理作用影响CNS。由于是双向的，通讯通路也从大脑延伸到肠道下游，神经生理行为的改变影响肠道微生物群。

        获得公认的是，胃肠系统中的共生细菌在整个人体中发挥免疫调节作用，健康的微生物组可促进健康的免疫反应，而抗性不良的微生物组可引起有害作用。肠道菌群多样性和丰富度的改变与认知和行为变化以及包括神经退行性疾病在内的多种疾病有关。另外，它们会引起包括大脑在内的各种器官和组织的炎症。

        2.3其他途径影响脑外伤后遗症

        自主神经系统是周围神经系统的一部分，主要负责人体的反射性、生理控制。而自主神经系统分为交感神经系统、副交感神经系统和ENS。ENS是直接控制胃肠道的自主神经系统的细分部分。CNS通过神经内分泌免疫网络影响肠道和肠道菌群的功能。另一方面，肠道菌群可能会通过ENS影响大脑。

        具体来说，ENS中的某些神经元可以识别出由肠道菌群变化引起的代谢物变化，而ENS继而引起迷走神经传入信号的变化。此外，肠道菌群的许多代谢产物(如短链脂肪酸)可以进入血液循环，进一步调节大脑功能。此外，据报道，益生菌的某些代谢产物可调节线粒体的功能，这可能有助于控制继发性损伤并促进修复。因此，代谢产物可能作为大脑和肠道菌群的中介介质发挥重要作用。

3.改善肠道菌群可能对治疗脑外伤后遗症作出指导

        研究TBI患者体内菌群变化的临床意义是，可以探索可能改善脑外伤后遗症的方法。有效治疗方法的策略可能是通过直接对抗微生物，或通过减少诸如炎症等不利影响来制定的。

        3.1肠道菌群的改善和神经炎症

        研究表明，具有狭窄和广泛抗炎作用的抗生素疗法具有明显的益处，可限制TBI期间的损伤，如轻度闭合性颅脑损伤后30min对小鼠给一种抗炎药阿那他滨，可在受伤6个月后增强上空间记忆。但这些临床前研究现暂时不能转化为临床情况，在这种情况下，在TBI之前或之后1h给药是目前来说是不现实的。

        另外肠道微生物群组可能由于TBI而处于营养不良状态，这导致了神经炎症。有前期研究发现，粪便菌群移植(FMT)对于肠道的作用可能包括恢复肠道微环境、影响肠道微生物群组的结构和功能以及微生物和宿主之间的信号交换等。

        FMT可以增加肠道有益菌的比例和菌群多样性，使得肠道菌群的组成与捐赠者相似。此外，研究表明FMT可以改善肠道炎症反应、神经递质和血管活性物质的数量和活动以及能量代谢，来重建肠道微生物群从而治疗疾病。

        除了作用于ENS，FMT还可作用于CNS，FMT不仅可以调控肠道菌群构成和肠屏障功能，而且可能通过调控肠-脑轴对CNS功能产生影响。但目前此种方法对于临床患者的治疗还比较遥远，有待进一步的研究。

        3.2微生物群组-肠-脑轴：微生物学和饮食的作用

        研究发现，肠道菌群与大脑之间可能存在五种交流途径，包括肠道-脑的神经网络、神经内分泌-HPA轴、肠道免疫系统、由肠道细菌合成的一些神经递质和神经调节剂，以及包括肠黏膜屏障和血脑屏障。在这种通信网络中，大脑会影响肠道运动、感觉和分泌功能，而来自肠道的内脏信号也会影响大脑功能，这就是最近研究的微生物-肠-脑轴。

        最近，肠道微生物群组的破坏也被证明与心血管疾病、炎性肠病、肥胖症、帕金森病和自闭症有关。故以下几种方式可能通过改变肠道微生物群组来改善颅脑损伤后遗症。

        3.2.1益生菌

        益生菌被视为潜在的辅助剂，益生菌可以增加白细胞介素-10的产生并降低促炎细胞因子的水平，从而减少炎症。益生菌还可以通过内分泌系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴降低肠道通透性。同时还发现益生菌能预防结肠高通透性、内毒素血症和中枢神经炎症。

        3.2.2低发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇饮食

        低发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇饮食可能会导致微生物发酵减少，气体和渗透活性代谢产物的产生减少，从而改善腹胀、肠胃胀气和疼痛。

        3.2.35-羟色胺(5-HT)药物

        大量证据表明，5-HT可能是脑-肠轴的重要环节。5-HT及其主要的灭活剂(5-HT再摄取转运蛋白)存在于CNS中，它们是发育和功能的关键介体。5-HT调节的CNS功能包括情绪(如抑郁和焦虑)和认知。5-HT3拮抗剂可减轻肠道疼痛感并减慢转运速度。5-HT4激动剂也被认为是抑郁症的有效靶点。如5-HT4激动剂(如普鲁卡必利)已成功治疗以便秘症状为主的肠易激综合征。但是目前尚无5-HT药物治疗颅脑外伤后肠内菌群失调的报道，有待进一步基础和临床试验。

4.结语

        TBI是一个严重的公共卫生问题，可能对患者造成破坏性的长期后果，包括严重的身体、认知、情感或行为障碍。TBI的临床治疗侧重于继发性损伤的预防，但临床进展可能难以跟踪。肠道微生物群组的密切参与，TBI可能启动一个反馈回路，增强神经炎症级联，导致继发性脑损伤。TBI通过其对肠道微生物的影响，可增强继发性脑损伤，影响脑外伤后遗症。

        目前涉及肠道微生物群组的研究已经进行，虽然相对较少，重点是TBI对肠道微生物群组的影响，其生理和临床意义尚不清楚。引用的许多研究都是临床前的，涉及动物模型或细胞培养，这些概念是否能有效地转化为临床治疗，还有待观察。肠道微生物群组的改变可能成为改善TBI检测和监测进展的生物标记物，也可以作为预防脑损伤患者继发性损伤的治疗靶点。

        治疗策略，如FMT和益生菌，可能提供神经保护的好处，通过定位失调的肠道-微生物-脑轴，使肠道微生物群组恢复到一个更健康的状态。将肠道微生物群组的知识应用于脑损伤的治疗中，对脑损伤患者的治疗和提高患者的生活质量有着令人兴奋的潜力。

        来源：张叶磊,朱一白,张丹枫,侯立军.肠道微生物群组在创伤性脑损伤后遗症的作用机制[J].中国临床研究,2022,35(01):121-123+128.