神经突方向离散度和密度成像(Neuriteorientationdispersionanddensityimaging，NODDI)通过评估微米级的神经突直径、密度及方向异性的改变，从而为临床提供脑神经元的形态学信息，是一种无创监测人脑活组织微观结构的新技术。近来年，NODDI技术被应用研究大脑正常生理及病理机制方面的微观结构改变，目前NODDI在脑肿瘤成像方面展现出一定的优势，本文旨在介绍NODDI技术的成像原理及其在脑胶质瘤中的相关研究进展。

1.NODDI的原理及参数

        1.1基本原理

        磁共振扩散成像技术(dMRI)的扩散主要是指细胞内外的水分子扩散运动，从而提供细胞完整性和微观结构信息，在临床诊断和治疗中，最为常用的有两种，扩散加权成像(DWI)和扩散张量成像(DTI)。DWI与DTI被广泛用于描述各种神经疾病微结构变化，其二者基于水分子扩散呈自由扩散、非受限模型，本质上反应的是总体、非特异性的结构变化，因而不具体考虑单个组织的微观结构特征，如细胞外空间，轴突等。因此，平均扩散率或分数各向异性的变化可能不归因于组织微观结构的特定变化，故无法反映非高斯分布的水分子扩散情况。

        近年扩散峰度成像(DKI)成为广大科研人员的探究热点。对于扩散峰度成像，扩散运动偏离的非正态分布情况虽然是通过峰度值(MK)来反应，但仅仅是在数字层面上对微米量级的水分子运动的描述，无法反映活体组织生理物理机制。2012年Zhang等提出神经突方向的离散度与密度成像(NODDI)技术，其利用不同强度的扩散梯度提供比DTI更具体的指标来描述细胞微观结构。

        2005年Assaf等国外有关学者首次提出受阻与受限制复合扩散模型(CHARMED)，该模型分别从神经突内的水扩散过程和神经突外的水扩散过程进行了假设，神经突外受周围神经胶质细胞、灰质内胞体的影响，表现为受阻扩散，神经突内因受到神经突膜的制约而呈现受限扩散，使用受阻扩散和受限扩散复合扩散模型进行描绘机体脑组织中的水分子的扩散情况，扩散张量成像技术的大多数组织信息都是来源于受阻部分。

        由于生物物理模型CHARMED具有单一性的特点，因此该模型仅适用于脑白质，NODDI技术则采用了更贴合人类大脑真实微观结构的三室生物物理模型，“三室”也就是神经突内水的受限扩散/细胞内水分子扩散、神经突外水的受阻扩散/细胞外水分子扩散以及脑脊液中自由水的各向同性扩散。这三种空间的水分子扩散特点均不相同，从而产生三种特异的MR标准化信号。通过对获得信号的分离，可以获得重要参数。

        1.2参数

        现阶段NODDI技术通过专用软件包提取最重要的三个量化指标/参数，分别为神经突内容积比(ICVF)、方向离散度(ODI)、脑脊液体积分数(VISO)，其中第一个指标主要用来反应神经突的密度，第二个指标主要用来量化神经突起的方向变化，而脑脊液体积分数用来反映自由水的扩散运动。应用这些指标参数可以更为全面的评估脑灰质微结构变化情况。

2.脑胶质瘤

        据有关数据显示，胶质瘤大约占所有颅内恶性肿瘤的八成，全球每年发病率大概为7/10万，具有预后差，病死率高的特点。胶质瘤的特性可以用一些分子学特征来描述，例如细胞大小、细胞异常、增殖指数、瘤周水肿、血管化增加及细胞内及细胞外水组分等。2016年世界卫生组织(WHO)从基因、分子层面将胶质瘤划分为Ⅰ-Ⅳ级。级别越高表示恶化程度越大，细胞异型性及核分裂越明显。

        Ⅰ级和Ⅱ级为低级别胶质瘤(LGG)，其中肿瘤组织局限性生长，肿瘤细胞增殖较慢为I级胶质瘤，此时主要以毛细胞型星形细胞瘤为主。II级肿瘤分化程度高，向周围浸润性生长，有恶变倾向。III级和IV级胶质瘤属于高级胶质瘤(HGG)，细胞密度升高，核分裂增加，其发病率为(3-5)/10万，好发于50-60岁老人。III级肿瘤细胞异型性大，细胞失去分化特征。IV级肿瘤组织恶化程度高，其中胶质母细胞瘤占原发性脑肿瘤的46%，死亡率和复发率高是IV级胶质瘤的特征，总生存率(OS)为14个月。

        高级别胶质瘤恶性程度高，两年生存率低，恶性脑胶质瘤5年生存率不足10%。目前手术切除和术后辅助放化疗是最佳治疗方案。而低级别病变的预后虽然相对较好，但在进展过程中有恶变倾向。

        胶质瘤复发几率很高，原发和复发的胶质瘤都会向邻近的正常脑组织浸润性生长，肿瘤边界模糊。正确的术前诊断、分级和病变范围定位，是选择治疗策略、评估放化疗和预后生存率的关键步骤。当前，组织病理学检查是胶质瘤分级的最可靠依据，基于肿瘤的细胞病变、免疫组化特征，如异型性，细胞增殖指数，神经细胞坏死的程度等。这种侵入性检查伴有一定的风险。

3.NODDI在脑胶质瘤中的应用

        NODDI在神经成像领域有着快速的发展，因为它为灰质及白质的研究都提供了生物学意义，且具有临床上可行的成像原理。应用NODDI技术进行临床研究包括正常的大脑发育和衰老、神经紊乱和大脑连通性。所有这些研究发现NODDI提供的微观结构特异性指标与临床相关。

        除了用于描述正常神经组织中的分子扩散，NODDI也被用来检查颅脑肿瘤。从模型的理论来源出发，DKI的平均峰度(MK)被认为与肿瘤分级密切相关，这为NODDI应用于脑肿瘤研究打下良好的基础。

        目前国内外在NODDI技术用于脑胶质瘤术前分级上的研究有初步化成果，但相对有限。Wen等对比DTI和NODDI技术在胶质瘤和正常脑白质之间的差异性，发现NODDI对病变显示更敏感，可观测到常规序列和DTI未显示的病变，Vellmer等研究发现NODDI参数对许多因素都非常敏感。经过进一步完善原始数据信息能够更进一步的提高NODDI胶质瘤分级的准确性和可靠性。

        同时该研究发现，使用ICVF、ODI和VISO这三个参数进行鉴别LGG和HGG，具有重要意义。在不同级别胶质瘤中，ICVF、ODI存在很大差异，尤其是在Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤之间差异显著，差异有统计学意义。Zhao等选取了三种类型的感兴趣区，一是肿瘤实质区域、二是瘤周水肿区域，三是对侧正常脑实质。通过研究发现，在肿瘤实质区域高级胶质瘤组的ICVF均值和ODI均值均比低级胶质瘤组的高，差异均有统计学意义;而在瘤周区，高级胶质瘤组的ICVF均值明显低于低级胶质瘤，差异同样有统计学意义。

        从ROC曲线中，可以发现肿瘤实质区的ICVF对肿瘤分级具有良好的效能(AUC为0.81)。当肿瘤实质ICVF≥0.306，肿瘤周围ICVF≤0.331时，属于高级胶质瘤的概率更高，相反，肿瘤实质ICVF<0.306、肿瘤周围ICVF>0.331时，属于低级胶质瘤的可能性更大。通过综合考虑患者年龄变量和ICVF平均值在肿瘤实质和瘤周区域的差异性，可以获得胶质瘤分级诊断的最高性能。

        Maximov等有关研究学者对24例胶质瘤病人进行研究后发现，通过ICVF、ODI两个指标参数可以鉴别低级胶质瘤和高级胶质瘤，且ICVF诊断效能最高，明显优于DTI。除此之外，对于不同级别的胶质瘤，ICVF水平有明显的差异，差异有统计学意义。Li等进一步证实ICVF在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级之间均具有显著差异，而ODI仅在Ⅱ级与Ⅲ级之间、Ⅱ级与Ⅳ级之间具有显著差异，而Ⅲ、Ⅳ级之间诊断效能较差。大部分学者将NODDI参数变化归因于微观结构的改变，随着胶质瘤分级增加，高级别肿瘤会表现出更多的核异形性、多样性，以及更多的血管细胞坏死。

        胶质细胞弥漫性过度增生，导致密度升高高，神经内空间体积越大，从而导致ICVF值的升高。另外，肿瘤细胞沿着临近血管和神经轴突周围呈浸润性生长，常常伴随着白质神经纤维束的降解和破坏，引起微观结构的变化和轴突束中的分散性升高，导致ODI升高。而细胞外成分主要由胶质细胞和肿瘤细胞构成，组织中水分子扩散能力主要取决于细胞外成分，故高级别胶质瘤因其细胞增殖及微血管密度升高，导致其表现为更高的VISO值。

        另外一方面，胶质瘤因其血管内皮因子及水通道蛋白(AQPS)表达明显增强，破坏了血脑屏障，使得水分子、血浆蛋白从微血管中渗出，从而导致肿瘤组织周围的“血管源性”水肿，高级别胶质瘤比低级别组更具有侵袭性，并渗透到周围脑组织，肿瘤浸润会影响正常脑组织的完整性，从而减少瘤周区扩散的障碍和限制，因此既往研究考虑在瘤周水肿区域，高级别胶质瘤的ICVF值低于低级别胶质瘤组，低级别组的ICVF值低于对侧正常脑白质区。

        不难看出，NODDI技术在胶质廇术前分级中的研究结果虽略有差异，但表现出明显高于DTI及DKI技术的诊断效能，尤其是ICVF、ODI这两个参数表现出良好的性能。但是由于当前相关的研究比较少，加上研究样本量和研究范围小，因此还存在较大的局限性，后续还需要进一步扩大研究范围和增加样本量来加以佐证以往的研究结果。

4.总结与展望

        随着磁共振技术对组织微观结构的改变研究的深入，磁共振新技术可以有效的为临床提供重要的诊断信息，并且因其无创性更容易被临床接受。但NODDI技术本身也有一定的局限性，NODDI的结果和其他模型一样，只提供现象学拟合参数，可能表示微结构特征的混合，而不是对特定组织特性的明确量化，其对肿瘤组织这类特定微观结构的描述精确度不够。另外，NODDI技术的缺陷有扫描时间长、扩散参数不稳定等。相信随着磁共振技术的不断完善，NODDI技术在脑胶质瘤临床诊治中具有广大前景。

        来源：王敏,王红.神经突方向离散度和密度成像在脑胶质瘤术前分级中的应用研究进展[J].新疆医学,2021,51(04):458-460.