脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，在肿瘤转移患者中的发生率约为20%～40%。研究显示，80%的脑转移来源于肺癌、乳腺癌、肾癌、黑色素瘤和胃肠道肿瘤，其中，以肺癌和乳腺癌脑转移在临床中最常见。

脑转移瘤作为全身肿瘤的继发肿瘤，具有发病隐匿、进展快、预后差的特点，因此其精准诊断、明确原发部位及早期疗效评价对临床治疗及预后评估非常重要。影像组学作为一种新兴的图像分析方法，可以从医学影像中高通量提取定量特征来描述肿瘤特征和异质性等生物学信息，进而指导临床实践。

影像组学的研究方法通常包括图像采集、图像分割、特征提取和数据分析与建模，重点是进行图像的特征提取。近年来随着影像组学的广泛研究，脑转移瘤的精准检测定位、与其他脑肿瘤的鉴别诊断、原发肿瘤的判别、疗效评价及预后预测等方面取得很大的进展，本文就脑转移瘤影像组学的研究现状和临床应用进行了综述。

1.脑转移瘤精准检测和分割

确定脑肿瘤病灶数量、病变范围及描述与疾病进展或治疗相关的肿瘤体积变化是放射科医师的工作重点，对肿瘤治疗方案的选择有重要意义。图像分割是影像组学实际应用的关键一步，同时也是最具挑战和争议的部分，其对结果的鲁棒性起着重要作用。影像组学主要提取形状、灰度、纹理等图像特征，采用支持向量机(support-vectormachine，SVM)、随机森林、XGBoost等传统统计(模式识别)模型进行分类和预测。深度学习则直接使用卷积网络(convolutionneuralnetwork，CNN)来提取特征，结合全连接层等完成分类和预测。

深度学习能够大幅提高分类或预测模型的准确性，但相比影像组学，深度学习方法需要更多的训练数据。将影像组学与深度学习两者结合具有更广阔的应用前景，是目前影像学发展的热点。图像分割的方法主要有手动分割、半自动分割及自动分割。不同的分割方法对肿瘤感兴趣区域(regionofinterest，ROI)存在一定影响，势必会影响到影像组学特征。

手动分割法被应用于大多数影像学研究中，其优势在于准确度高且对不规则的肿瘤边界勾画精细，但传统人工检测和手动分割耗时费力，并且在不同水平的医师之间存在一定差异，可重复性低。自动或半自动分割法则表现出较高的可重复性和时效性，其中半自动分割法为目前影像组学图像分割的主要方法。

自动分割法可以实现排除人为因素，更好地达到自动化、可重复且效率高的效果。实现ROI的自动分割法将是未来影像组学图像分割的一个重要研究方向。用CNN来分割ROI，是实现影像组学分析自动化的一个具体且直接的需求。有研究同时采用了基于特征的随机森林分割模型和基于CNN的无特征分割模型来分割ROI，并将二者的分割输出相融合。在特征分割中融合采用了多种特征，在无特征分割中综合采用了DeepCNN、U-Net和FCN3种网络模型。这项工作提出了一种基于深度学习的影像组学全自动化的胶质母细胞瘤分割和生存预测的新框架。

引入了几种基于深度学习和影像组学的分割算法及语义标签融合算法，来获得足够的分割性能。该方法用于胶质母细胞瘤患者生存预测的训练和验证准确性是目前文献报道中最高的。利用深度学习对脑转移瘤病灶分割进行亚组分析的研究报道较少。

最新研究利用基于CNN的深度学习方法在多序列MR图像上实现了脑转移瘤的自动检测和分割，研究回顾了156例不同原发肿瘤的脑转移瘤患者治疗前T1WI及增强T1WI的图像，使用基于GoogLeNet架构的2.5D网络进行CNN训练，并评价其对转移灶较少(1～3个)、多发(4～10个)和很多发(>10个)的鉴别能力，结果显示基于多序列MRI深度学习方法能较准确地自动检测和分割脑转移灶，所有患者的ROC曲线下面积(areaundercurve，AUC)均值为0.98±0.04，亚组间的AUC分别为0.99±0.01、0.97±0.05和0.97±0.03。

另有学者应用CNN在基于MR图像自动检测和分割脑转移瘤的基础上，尝试区分转移组织中的活性部分与坏死部分，同样证实了深度学习在肿瘤精准检测和分割领域的巨大价值。

综上，不同的分割方法对肿瘤ROI存在一定影响，从而影响影像组学特征。因此，随着人工智能技术的不断进步，在医学图像上自动检测和分割器官或肿瘤病灶必将成为当今医学领域的主要研究课题。

2.脑转移瘤精准诊断

脑转移瘤与其他颅内肿瘤鉴别：脑转移瘤和胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是成人常见的恶性脑肿瘤，对两者的准确鉴别意义重大，因为两者的疾病分期、手术计划和治疗决策完全不同。GBM很少累及中枢神经系统以外的组织，通常不需要进行系统检查，而对于怀疑是脑转移瘤但尚未发现原发肿瘤的患者，查明原发肿瘤并进行肿瘤分期评估十分重要。GBM和单发转移瘤有时在常规MRI上的表现相似，都可表现为T1WI不均匀稍低信号，T2WI稍高或高信号，且常合并瘤周水肿，特别是在表现不典型时，利用常规影像学进行鉴别往往比较困难，在原发肿瘤病史不明确的情况下，很有可能会误诊。

国内外应用影像组学进行两者鉴别的研究较多。Tateishi等回顾性分析了73例GBM和53例转移瘤的常规MR图像，包括T2WI、ADC图和增强T1WI，并提出了SVM的机器学习方法预测模型，并将机器学习的诊断性能与3位放射科医师的判断进行比较，结果显示根据MRI纹理参数区分GBM和转移瘤时，其分类性能与放射科医生相当。也有研究讨论了用于两者鉴别的影像组学最佳机器学习分类器，结果显示SVM联合LASSO分类器具有最高的预测性能，其分类准确性(0.83)、敏感性(0.80)和特异性(0.87)均优于放射科医师。

另外有研究使用基于增强T1WI的影像组学并应用多种机器学习算法来鉴别GBM和不同来源的转移瘤，结果显示应用SVM分类器获得了最佳的GBM与转移瘤鉴别结果，准确度为0.85，灵敏度为0.86，特异性为0.85，AUC高达0.96，而GBM和转移瘤亚型之间的分类可能需要其他MR序列进一步提高诊断准确率。

除了针对肿瘤本身的研究外，也有研究者关注瘤周水肿情况。转移瘤及GBM均可有瘤周水肿，但GBM是浸润性病变可侵袭周围组织，而转移瘤为非浸润性病变，这可能导致两种肿瘤周围水肿区存在生物学差异，如细胞类型、水肿类型、血管生成情况等。因此，如果能利用瘤周水肿区的生物学差异来提高两者鉴别诊断的准确性，将有助于指导下一步临床治疗。

Skogen等采用基于扩散张量成像(diffusiontensorimaging，DTI)的纹理分析对GBM和转移瘤的肿瘤组织和瘤周水肿的异质性进行定量分析评价，结果显示GBM与转移瘤的肿瘤实体组织部分的异质性差异无统计学意义，而GBM瘤周水肿区的异质性明显高于转移瘤。同样有学者在提取瘤周水肿区的影像组学特征基础上探讨了机器学习方法对两者的鉴别诊断价值，该研究根据选取的特征和训练数据集，构建了5个基本分类器，包括决策树(decisiontree，DT)、SVM、神经网络(neuralnetwork，NN)、朴素贝叶斯(naiveBayes，NB)和k-近邻(k-nearestneighbour，KNN)分类器，这5种分类器都属于监督学习范畴，但采用不同的算法，每种分类器都有各自的优点和局限性。结果显示5种分类器单独应用时的准确率、敏感度和特异度有较大差异，而联合使用时可获得最佳诊断效能。

应用瘤周水肿的生物学差异不仅可鉴别转移瘤和GBM，也有部分研究将其应用于转移瘤与其他脑原发肿瘤的鉴别诊断，如国内学者就对瘤周水肿区MRI纹理分析在中枢神经系统淋巴瘤(centralnervoussystemlymphoma，CNSL)和转移瘤、GBM和转移瘤鉴别诊断中的潜在应用价值进行了探讨。

王敏红等回顾性分析了40例GBM和40例转移瘤患者MR图像，在T1WI、T2WI、FLAIR及增强T1WI共4个序列上肿瘤瘤周水肿最明显的层面勾画ROI，并提取其纹理特征，比较两者直方图参数的差异，结果表明FLAIR序列偏度值(SkewFLAIR)及FLAIR序列峰度值(KurtFLAIR)对两者有鉴别诊断价值，诊断模型的敏感度为77.5%，特异度为94.3%，AUC为0.85。

沙壮等采用相似的研究方法分析了21例CNSL和15例颅内单发转移瘤，结果发现异质性、偏度、峰度及熵值在两者间的差异均具有统计学意义，其中峰度参数鉴别两者的效能较高，将异质性、偏度、峰度及熵值纹理参数联合后，其鉴别效能有所提高，其中异质性联合峰度参数鉴别效能最佳，AUC达0.943。

因此，应用影像组学的先进技术，通过对肿瘤区及瘤周水肿区的深入分析，可以实现转移瘤与多种脑肿瘤的准确鉴别，尤其对瘤周水肿的纹理分析可为鉴别诊断提供可靠且可量化的客观依据，但也有一些局限性，如获得的有鉴别诊断价值的参数较少，无法全面分析瘤周水肿的全部特征，同时脑转移瘤的病理类型比较少，可能会产生偏倚。

脑转移瘤原发肿瘤的判别研究：不同原发肿瘤的脑转移发生率不同，如肺癌为41%～56%，乳腺癌为13%～30%，恶性黑色素瘤为6%～11%，胃肠道肿瘤为6%～9%，其他或未知肿瘤为4%～20%。脑转移患者可分为以下3类：(1)原发肿瘤诊断后分期诊断出的脑转移瘤;(2)原发肿瘤诊断前诊断出的脑转移瘤;(3)脑转移瘤和原发肿瘤同时被诊断。

对于后两类，快速有效地识别原发肿瘤对于患者的预后和治疗方案的选择至关重要。有研究表明，MRI纹理分析可以通过识别不同原发肿瘤脑转移瘤间的生物学差异来判别原发肿瘤，研究者分析了32例肺癌和26例乳腺癌脑转移患者增强T1WI的2D和3D纹理特征，能够准确区分两种肿瘤类型结构差异。此外也有研究证实，3D纹理分析可以更准确地捕获组织异质性，3D纹理特征比传统的2D纹理特征更适合进行肺癌脑转移瘤分别与乳腺癌及黑色素瘤脑转移瘤的鉴别诊断，AUC最高可分别达到0.963±0.054和0.936±0.070。

Yin等分析了脑结构与脑转移发生之间的关系，并提出了基于MRI数据能够在6个月或1年内可靠预测非小细胞肺癌患者发生脑转移时间的模型。Kniep等分析了乳腺癌(143例)、小细胞肺癌(151例)、非小细胞肺癌(225例)、胃肠道癌(50例)和黑色素瘤(89例)患者T1WI、增强T1WI、FLAIR图像的影像组学特征，采用随机森林机器学习算法对定量图像特征和基本临床数据进行评价，结果显示机器学习的预测性能优于放射医师的诊断结果，对预测脑转移瘤的类型具有较高的判别准确率。

也有研究探讨肺癌脑转移的不同亚型间鉴别的可行性，结果发现基于纹理的病灶分类对不同亚型肺癌的脑转移瘤具有高度特异性，小细胞肺癌、鳞癌、腺癌和大细胞肺癌的误分类率分别为3.1%、4.3%、5.8%和8.1%，表明纹理参数反映了肿瘤的组织病理学结构，可作为临床准确诊断的辅助工具。

综上，机器学习可以通过捕获不同原发肿瘤脑转移瘤的内在异质性，客观、定量地反映生物学特征，初步实现对原发肿瘤的判别，其预测性也能优于放射医师，能减少放射医师的诊断工作量，具有潜在的应用前景。由于目前多数研究只纳入了脑转移瘤最常见的原发肿瘤，而其他来源的脑转移瘤(如来自肾癌、结直肠癌及其他少见肿瘤)未纳入研究，未来还需进一步扩大研究范围，细化样本分类，将所有可能的原发肿瘤都纳入研究，建立可靠的预测模型。

3.脑转移瘤疗效评价及预后预测

脑转移瘤复发进展与放射损伤的鉴别：立体定向放射治疗(stereotacticradiationtherapy，SRT)是脑转移瘤的有效治疗方式之一，但有相当一部分病例在治疗后会发生进展，局部失败率可达27%～33%。对局部进展的判断不能单纯以肿瘤体积增大为标准，因为两者不总是一致。SRT可能导致局部辐射剂量超过正常脑组织的耐受水平，出现放射损伤，发生率为5%～34%。

放射损伤主要包括炎症、血管损伤和坏死等一系列病理学改变，其中，放射性坏死的发生率高达26%。区分真正进展与放射性坏死的金标准当前仍需要病理学诊断，常规MRI常常无法准确鉴别二者。因此，有学者对MRI的影像组学特征是否可以预测真性进展进行了探讨，作者采用治疗前基于增强T1WI和FLAIR图像并应用混合支持向量机模型IsoSVM进行真性进展的预测分类，结果显示出65.38%的灵敏度和86.67%的特异度，而放射医师的预测灵敏度为97%，特异度为19%，提示模型可显著提高人工预测的特异度。

也有类似的研究同样提示影像组学可作为传统放射检查的辅助手段。在鉴别转移瘤复发和放射性坏死的影像组学研究中，Larroza等建立基于增强T1WI纹理特征和SVM的分类模型，并获得较高的分类准确率(AUC>0.9)。也有类似研究于常规MRI(T1WI、T2WI、FLAIR)图像提取影像组学特征，结果同样显示影像组学可提供辅助诊断信息。

最近有研究表明，通过静态和动态氨基酸类示踪剂PET扫描获得的成像参数，可提高放射损伤与复发鉴别诊断的准确度，其准确率高达80%～90%。其中，动态O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(18F-FET)PET图像采集、数据重建和分析耗时较长，花费较高，尚未在临床应用。Lohmann等首次报道了基于CE-MRI和静态FETPET图像的PET/MRI联合影像组学在脑转移患者复发和放射损伤鉴别诊断中的有效性，结果显示两种技术联合的鉴别诊断准确率高达89%，而单独应用两种技术准确率则稍低(CE-MRI为82%，FETPET为83%)，该方法可避免动态FETPET采集的繁琐过程。

脑转移瘤疗效及预后预测：对脑转移瘤治疗反应的评价通常遵循《神经肿瘤学反应评价》制定的标准，即基于增强T1WI测量病变的范围。然而，SRT治疗后的肿瘤体积变化可能需要几个月的时间才能在后续的影像学检查图像中显现出来。此外，早期病灶体积的变化并不总是与肿瘤的长期局部控制相关。因此，对SRT早期疗效的评价至关重要，可以帮助治疗方案及时调整，以期改善治疗效果。

Karami等采用基于常规MRI的影像组学寻找可预测SRT脑转移患者局部失败的定量生物标记物，结果表明最佳的定量生物标记物主要由反映肿瘤周围区域异质性的特征组成，原因是这些区域可能也含有少量肿瘤细胞，但常规MRI不能很好显示出来。这也与以往相关研究结果一致，该研究显示肿瘤边缘微观结构的异质性与肿瘤对治疗的反应具有良好的相关性。

以往针对疗效评价的大多数研究都集中在肿瘤本身，但这项研究的结果表明应该对包括整个病灶及其周围区域进行全面评估以挖掘更多生物学信息，从肿瘤边缘及周围水肿区提取的特征比单纯从肿瘤本身提取的特征显示出更佳的预测能力。此外有研究尝试在影像学的基础上结合临床数据来预测放疗在局部肿瘤控制方面的有效性，研究回顾性分析了161例非小细胞肺癌脑转移患者(共576个转移灶)的临床数据和治疗前MRI，手动分割并提取影像组学特征，采用一致聚类进行特征选择，结果显示增强T1WI的影像组学特征—“zonepercentage”是局部肿瘤控制的独立预后因素。

另一项研究评价了基于CT图像并使用CNN模型预测转移瘤SRT的早期疗效，研究者将完全或部分有反应者定为有反应者，病情稳定或进展定为无反应者，数据集被随机分配到训练组、验证组和评估组，这种随机分配被重复50次，以创建50个独立的数据集组合。随机分配满足以下条件：首先，将50个组合划分为5组，每组10个不同的数据集组合，每组被分配相同的评估数据集，但不同的训练和验证数据集。

其次，在5组中，有反应者与无反应者数据集的比例保持一致。该研究一共建立了10个CNN模型。结果显示110个转移灶中的57个归为有反应病灶，53个归类为无反应病灶，通过基于CNN模型学习病灶的CT图像特征，每个CNN模型的50个数据集的AUC范围为0.602～0.826，而集合模型的AUC(对同一组中10个单独模型的预测结果进行平均)的范围为0.761～0.856。表明基于CNN模型能够从小型数据集中预测脑转移瘤的SRT疗效，进而有助于预测患者预后。

以上诸多关于放疗后疗效评价和预后预测的研究从各个方面反映影像组学特征通过提示肿瘤的生物学特征及微环境的异质性，可作为疗效评价和预测预后的有效生物标志物，但是还存在一定的局限性，最重要的是从这些研究中识别的生物标志物缺乏可重复性，未来还需要进一步深入探讨。

4.结语

综上，目前影像组学在脑转移瘤应用中的具体方向主要包括图像检测分割、精准诊断及鉴别诊断、疗效评价及预后预测。基于形态学成像和功能成像的影像组学技术的多数研究都被证实可以初步进行脑转移瘤的诊断与鉴别诊断、疗效评价以及预后预测，可以挖掘传统影像无法提供的生物学信息，因此，影像组学在协助脑转移瘤患者的个体化治疗决策方面具有广阔的应用前景。但是，目前关于影像组学的研究总体上还存在诸多局限性，如研究流程规范不完善，质量控制体系不严格等。

而在脑转移瘤的应用研究方面，同样需要进一步探索。在未来，如何多中心的扩大研究样本量，增加不同病理类型的脑转移瘤，还需要进行影像学—病理的大样本研究，以增加结果可靠性。此外，如何统一数据采集标准、如何选择可靠的ROI及如何精确而规范地进行病灶分割和特征提取，均需要不断形成标准化操作流程。相信随着关键科学问题和技术的不断探索与进步，工作流程不断标准化，影像组学必将在整个医学领域得到广泛应用。

来源：张恩龙,李媛.脑转移瘤影像组学研究进展[J].中国医学科学院学报,2021,43(05):808-814.