多数垂体腺瘤通过神经外科手术、药物以及放疗后能得到有效控制。而侵袭性垂体腺瘤和垂体癌常对传统的治疗方式无效，是目前临床诊疗工作中的难点。免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors，ICIs)作为肿瘤免疫治疗的新选择，在垂体腺瘤中的应用逐渐成为关注的焦点。

        ICIs药物已广泛应用于实体瘤的免疫治疗，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡蛋白配体1(programmedcelldeath1/programmedcelldeath1ligand1,PD-1/PD-L1)通路的研究最为广泛。目前临床研究显示，ICIs在侵袭性垂体腺瘤及垂体癌中具有良好效果，或可成为此类肿瘤治疗的新选择。

        本文综述了ICIs在垂体腺瘤中的研究现状，深入探讨影响ICIs临床疗效的关键因素，为探索侵袭性垂体腺瘤及垂体癌治疗方式提供全新的思路。

1.ICIs在垂体腺瘤中的研究现状

        免疫检查点在垂体腺瘤中的分子表达已得到充分验证，然而，免疫检查点在不同分泌功能亚型的垂体腺瘤中，表达模式存在显著差异。其中，PD-1在无功能腺瘤中的表达明显高于功能性垂体腺瘤，而PD-L1在功能性腺瘤中表达更高，尤其是在生长激素腺瘤和催乳素腺瘤中高表达;CTLA-4在不同亚型垂体腺瘤中的表达未见明显差异。

        免疫检查点的差异性表达，预示着ICIs对不同亚型垂体腺瘤的疗效也可能存在差异。同时，免疫检查点在垂体腺瘤中的表达与肿瘤的侵袭性密切相关。研究发现PD-L1在侵袭性无功能腺瘤中表达显著下降。

        SATO等研究表明PD-L1在侵袭海绵窦的垂体腺瘤中表达较高，但无统计学差异。MEI等通过研究证实PD-L1高表达的肿瘤微环境中，常伴随着更多数量的M2型巨噬细胞浸润，且PD-1在Ki-67≥3%的垂体腺瘤中表达升高。免疫检查点在垂体瘤中的表达及其在垂体腺瘤免疫微环境中的调节作用，为ICIs在垂体腺瘤免疫治疗中的应用提供有力证据。

        在ICIs临床应用的垂体腺瘤动物模型研究中，KEMENY等通过在库欣病小鼠模型中应用PD-L1抑制剂，证明ICIs可显著降低血清促肾上腺皮质激素水平，从而延长小鼠生存时间。该临床前研究充分证明了ICIs在垂体腺瘤免疫治疗中的安全性与有效性。2018年，LIN等首次将ICIs应用于1例促肾上腺皮质激素型垂体癌患者，该患者经过4次手术以及替莫唑胺等多学科联合诊治后，生化未能缓解的同时合并肝脏多发转移，原发及转移灶持续进展。

        患者在接受伊匹单抗(CTLA-4抑制剂)联合纳武单抗(PD-1抑制剂)治疗后，ACTH水平趋势性下降。经过5个周期治疗，颅内复发病灶体积缩小59%，肝脏主要转移病灶体积缩小92%，ACTH水平从45550pg/mL降至66pg/mL。后期纳武单抗单药维持治疗，生化持续控制，未见肿瘤复发。

        另外一项帕博利珠单抗(PD-1抑制剂)治疗晚期罕见癌症的二期临床研究招募4例垂体癌患者，通过ICIs治疗后，2例促肾上腺皮质激素型患者原发病灶及转移灶体积明显缩小，生化得以缓解，1例促肾上腺皮质激素型患者病情进展，1例催乳素型垂体癌对ICIs治疗不敏感，在治疗过程中病情进展。同时，一项个案报道中的1例侵袭性催乳素腺瘤患者使用伊匹单抗、纳武单抗及卡麦角林三药联合治疗2周期后，患者同样对ICIs治疗不敏感，病情呈持续进展。

        此外，另有3例关于ICIs治疗促肾上腺皮质激素型垂体癌的个案报道。DUHAMEL等报告1例促肾上腺皮质激素型垂体癌患者使用伊匹单抗联合纳武单抗治疗，5周期后肿瘤体积和内分泌水平均有明显缓解，在纳武单抗单药维持阶段，肿瘤体积稳定，而激素水平在维持治疗14周后明显升高。

        SOL等报告1例促肾上腺皮质激素型垂体癌患者使用伊匹单抗联合纳武单抗治疗，显示病情稳定无进展。CACCESE等报告1例侵袭性促肾上腺皮质激素腺瘤在应用帕博利珠单抗4周期后病情进展。上述临床研究患者在ICIs治疗过程中均未见严重的ICIs相关副反应，良好的免疫耐受数据，预示着ICIs在垂体腺瘤中应用的良好前景。

        通过现有的9例患者临床研究数据显示，大部分ICIs治疗受益个体为促肾上腺皮质激素型垂体癌患者。由于侵袭性垂体腺瘤和垂体癌属于少见恶性肿瘤，ICIs在其他分泌亚型垂体腺瘤中的临床实验及相关资料较少，其具体临床疗效尚不明确。目前有两项关于ICIs治疗垂体腺瘤的Ⅱ期临床研究正在招募中(NCT04042753，NCT02834013)，更多的临床研究数据将进一步验证ICIs在垂体腺瘤中的临床疗效。

2.免疫检查点抑制剂在垂体腺瘤中临床疗效的预测指标

        在ICIs应用的临床实践中，并非所有患者都可从中获益，因此，在ICIs治疗前对患者进行治疗前评估至关重要。通过检测临床疗效预测标志物，筛选出最可能对其产生反应的患者，从而提升治疗效果、减少治疗费用、避免免疫相关副反应。

        2.1肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltratinglymphocytes,TILs)

        在肿瘤微环境的构成中，TILs占据重要地位，其中CD8+T细胞在肿瘤杀伤及免疫监视中至关重要，肿瘤环境中富集浸润的CD8+T细胞能够显著增强抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤对ICIs治疗反应更敏感，使患者治疗的总体生存期(overallsurvival,OS)延长。

        在垂体腺瘤中，TILs与PD-L1表达关系密切。研究发现，在各种亚型垂体腺瘤中，促肾上腺皮质激素腺瘤CD8+T细胞浸润最多，这与ICIs在促肾上腺皮质激素腺瘤良好的临床疗效相对应。研究发现生长激素腺瘤具有更多的CD8+T细胞浸润，意味着ICIs在生长激素腺瘤中也可能具有良好的临床疗效。

        目前关于垂体腺瘤免疫浸润图谱的研究尚不充分，系统全面的阐述垂体腺瘤中免疫浸润图谱将进一步促进ICIs在垂体腺瘤中的应用。WANG等抛开传统的组织学分型，根据肿瘤浸润淋巴细胞及免疫检查点表达情况将垂体腺瘤分为三种类型，这为预测ICIs的反应性提供了新的参考依据。另有研究表明血液中生长激素水平升高也能够增加CD8+T细胞的浸润水平。

        此外，在复发的垂体腺瘤以及对生长抑素类似物抵抗或有海绵窦侵袭的生长激素腺瘤中CD8+T细胞的浸润数量较少。在开始ICIs免疫治疗之前，对垂体腺瘤肿瘤组织的免疫浸润特点进行评估，以及外周循环系统中免疫组分的构成等进行测评，对于预测ICIs的临床疗效具有一定价值。

        2.2PD-L1

        不同研究中关于PD-L1表达水平与ICIs治疗效果之间的关系尚不一致。通常认为PD-L1高表达的患者在抗PD-1/PD-L1治疗中反应率更高。但在一些研究中也发现，PD-L1阴性的患者依然能够从免疫治疗中获益。MAJD等报告4例PD-L1阴性垂体癌患者中，3例从ICIs治疗中获益。因此，PD-L1表达水平在垂体腺瘤ICIs治疗中的预测价值仍需进一步验证。

        2.3碱基错配修复系统/微卫星不稳定性(mismatchrepair/microsatelliteinstability,MMR/MSI)

        MMR作为DNA复制的修复系统，在维持遗传物质稳定、控制基因突变中起到重要作用，而DNA错配修复系统缺陷(dMMR)可使患者DNA出现MSI及复制错误，从而增强肿瘤免疫原性。鉴于其在多种肿瘤中的预测价值，FDA于2017年批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于不可切除或转移的dMMR/微卫星高不稳定性(MSI-H)实体肿瘤的治疗。

        临床实践中，常通过测定MMR相关蛋白MSH2、MSH6、MLH和PSM2反映dMMR和MSI情况。但在垂体腺瘤中，dMMR与MSI、肿瘤突变负荷之间的关系尚未被阐明。垂体腺瘤中，MSH2/MSH6缺失与肿瘤的侵袭性和增殖性相关，与CD8+T细胞浸润水平无明显相关。

        在乳腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤中，MSH2/MSH6缺失往往导致PD-L1表达增加，但在无功能垂体腺瘤中MSH2/MSH6缺失与PD-L1表达呈负相关，这提示垂体腺瘤中MSH2/6与PD-L1间可能有着不同于其他恶性肿瘤的调控机制。有报道2例dMMR促肾上腺皮质激素型垂体癌患者均从ICIs治疗中获益。而CACCESE等报告1例dMMR侵袭性促肾上腺皮质激素腺瘤患者在使用4周期帕博利珠单抗后病情进展。dMMR对于垂体腺瘤ICIs治疗的预测功能，需要进一步的临床研究加以证实。

        2.4肿瘤突变负荷(tumormutationalburden,TMB)

        TMB指肿瘤基因组中每兆碱基对(Mb)体细胞非同义突变的个数。TMB的升高往往意味着新抗原在肿瘤细胞上的表达增加，增大肿瘤细胞被T细胞识别的概率,从而引起机体对肿瘤的免疫应答。研究发现TMB与免疫检查点治疗的客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)和OS显著相关。

        TMB在垂体腺瘤中与免疫治疗的关系尚不明确，肿瘤突变高负荷(TMB-high)的垂体癌患者往往能够从ICIs中获得良好的效果，但有报道肿瘤突变低负荷(TMB-low)的垂体癌患者也可从中获益。值得注意的是，已有研究表明，垂体癌转移灶在应用替莫唑胺化疗后突变位点较治疗前增加，使得垂体腺瘤组织处于TMB-high，进而在ICIs治疗中得到更好的获益。因此，垂体腺瘤中TMB的实时情况以及替莫唑胺联合ICIs能否进一步增强临床疗效，均有待进一步研究。

        相较于其他肿瘤，中枢神经系统肿瘤难以在手术之前取得活检，因此，探索易获得且准确的实时预测指标能够进一步促进ICIs在垂体腺瘤中的发展和应用。显然，当肿瘤微环境中各种因素相互作用时，单一的预测指标往往是不够的，多种预测指标联合或许能够更准确的预测治疗效果。

        另有一些指标被证实在免疫治疗中有良好的预测价值，如POLE/POLD1可以作为微卫星稳定(MSS)的患者免疫治疗的预测指标，然而这些指标在垂体腺瘤中尚缺乏相关研究。

3.总结与展望

        ICIs在垂体腺瘤中的研究及应用尚处于早期阶段，但在有限的病例报道中显示出良好的疗效，已成为侵袭性垂体腺瘤及垂体癌治疗的新选择。垂体腺瘤具有多种亚型，各个亚型的免疫细胞浸润和免疫检查点表达情况仍不甚明了，深入阐述垂体腺瘤组织中肿瘤免疫微环境及免疫检查点分子表达模式，进一步明确相关预测因子的情况，将有利于ICIs免疫治疗的个体化、精准化。

        同时，ICIs的治疗方式和治疗时机也需要进一步研究，例如不同的ICIs联用，ICIs与T细胞疗法联用，ICIs与传统的化疗药物联用，ICIs与放射治疗或靶向药物联用等。未来仍需更多相关的基础研究以及临床研究，深入探索ICIs在垂体腺瘤中的作用。

        来源：谭奕珩,罗美,朱永红,王海军.免疫检查点抑制剂在垂体腺瘤中的研究进展[J].中国神经精神疾病杂志,2021,47(08):497-501.