脂毒性与肥胖相关的肾脏损害的发病机制有关，并可导致 肾病等慢性肾损害，但其潜在机制尚未完全阐明。到目前为止，减少脂质获取和增强脂质代谢是改善脂毒性肾损害的主要方法，尽管没有特异性。

图片来源:https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.10.029.

越来越多的证据表明，lncRNA可能是协调多种肾脏疾病进展的细胞过程的细胞枢纽，针对多个单独的lncRNA的策略作为 肾病(DKD)等肾脏疾病的潜在治疗手段而受到关注。足细胞特异性lncRNA牛磺酸上调1高表达的DKD小鼠模型通过保护足细胞免受凋亡和内质网应激以及减轻细胞外基质(ECM)的积聚，在蛋白尿和组织学改变方面改善了肾小球表型。

LincRNA-p21在肥胖/db小鼠和饲喂HFD肥胖小鼠的肾脏组织中表达升高。为了探讨TubularLincRNA-p21在饮食诱导肥胖(DIO)及其相关代谢紊乱中的特殊作用，作者建立了小管特异性LincRNA-p21基因敲除(KO)小鼠及其对照(CTL)仔鼠，并在处死前喂养正常饲料(ND)或高脂饲料(HFD)8周。用实时定量PCR(qRT-PCR)检测KO基因。

肾小管特异性LincRNA-p21KO小鼠及其CTL后代外观正常，肾脏大小和形态无明显差异。经qRT-PCR和荧光原位杂交(FISH)检测，HFD诱导的KO小鼠LincRNA-p21表达上调明显降低。

从第12周开始，HFD显著增加了KO和CTL小鼠的体重，而饲喂ND或HFD的KO或CTL小鼠的体重(BW)没有显著差异。给予HFD的KO小鼠和CTL小鼠的空腹血糖和血脂均有相似程度的升高，表明TubularLincRNA-p21不影响HFD诱导的肥胖的代谢特征。

作者进一步发现TubularLincRNA-p21缺失后，HFD诱导的CTL小鼠血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)和尿白蛋白水平的升高得到改善。高碘酸希夫(PAS)染色显示高脂蛋白诱导的LincRNA-p21KO小鼠肾脏损伤减轻，如改善系膜扩张(以肾小球管面积评估)和肾小管损伤评分。

HFD增加肾小管损伤标志物中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)的基因和蛋白表达，而TubularLincRNA-p21缺失可改善NGAL的表达。这些结果提示，LincRNA-p21缺陷增强了肾脏对HFD所致损伤的抵抗力。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NOX4)在高脂饲料喂养的小鼠肾小管上皮细胞中高表达，并被TubularLincRNA-p21缺失所改善。肾小管特异性lincrna -p21缺失显著降低了肾皮质表达和促炎性细胞因子的全身释放，包括白介素(IL)-1b、肿瘤坏死因子α (TNF-a)、单核细胞趋化蛋白(MCP-1)和IL-6。

脂毒性介导的肾损伤事件和途径的图式

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总的来说，脂毒性抑制了PI3K/AKT/mTOR/MDM2信号通路，激活了下游效应因子p53/LincRNA-p21，从而引发了随后的肾损伤。肾小管特异性切除LincRNA-p21可减轻氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和内质网应激，从结构和功能上保护HFD诱导的肾脏损伤。作者研究结果揭示了小管状p53/LincRNA-p21信号轴在调节脂毒性诱导的病理细胞事件中的潜力，并为脂毒性肾损伤的治疗开辟了一条新的途径。(生物谷Bioon.com)

参考文献

Bin Li et al. Tubule-specific deletion ofLincRNA-p21 ameliorates lipotoxic kidney injury. Molecular Therapy: Nucleic Acids Vol. 26 December 2021. doi.org/10.1016/j.omtn.2021.10.029