癫痫系一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以神经元过度放电导致的反复性、发作性、短暂性中枢神经系统功能障碍为特征。流行病学调查显示，我国癫痫患病率为3.6‰~7.0‰。抗癫痫治疗的一线选择为抗癫痫药物(AEDs)，目前控制癫痫发作的药物有20余种，60%~80%癫痫患者可用药物控制，但仍有20%~40%的患者属于难治性癫痫。

难治性癫痫的治疗方法主要包括生酮饮食、外科手术和神经刺激术。其中，神经刺激术多用于不适宜外科手术切除的患者，是近年新兴的治疗手段。自1997年迷走神经刺激术(VNS)获得美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗难治性癫痫后，越来越多地用于儿童难治性癫痫的治疗。

本文拟对迷走神经刺激术及其他神经刺激术[如反应性神经电刺激术(RNS)、脑深部电刺激术(BDS)、连续阈下皮质刺激术(CSCS)、经颅直流电刺激(tDCS)]在儿童难治性癫痫中的应用及前景进行综述，以期为临床同道提供参考。

1.迷走神经刺激术

迷走神经刺激术是最常用的治疗癫痫的神经刺激术，通过间歇性微弱脉冲电刺激迷走神经以达到治疗癫痫之目的。迷走神经刺激术刺激器植入位置一般选择左侧胸部皮下，通过刺激电极连接左侧迷走神经主干，开机后在设定时间间隔下发出脉冲电流。虽然迷走神经刺激术实现无发作的概率较小，但该方法有助于减少癫痫发作频率和改善生活质量。

迷走神经刺激术于1997年被FDA批准用于>12岁难治性癫痫患者的辅助治疗，2017年批准用于≥4岁难治性局灶性癫痫患儿的治疗。迄今全球已有>10万例患者接受迷走神经刺激术。

研究显示，迷走神经刺激术对儿童难治性癫痫具有良好的疗效和安全性。欧洲一项针对347例难治性癫痫患儿的大样本回顾性研究发现，迷走神经刺激术后2年，癫痫治疗有效率为43.75%(91/208);另一纳入436例难治性癫痫患儿的研究显示，迷走神经刺激术后5年随访时，癫痫治疗有效率仍达63.75%(255/400);提示迷走神经刺激术的疗效随植入时间的延长而提高。此外，迷走神经刺激术对致灶切除术效果欠佳者也有良好疗效。

关于迷走神经刺激术的参数设置有不同报道。一项前瞻性随机对照研究显示，114例难治性癫痫患者接受高强度刺激(输出电流1.50mA，信号频率30Hz，脉宽500μs，开放时间30s，关闭时间5min)3个月后，有效率为38.71%(12/31);接受低强度刺激(输出电流1.25mA，信号频率1Hz，脉宽130μs，开放时间30s，关闭时间90min)的有效率仅19.44%(7/36)。

另一项针对199例难治性癫痫患者的多中心随机对照临床试验也可见类似疗效。但是也有随机对照研究发现，与低强度刺激(输出电流0.25mA，信号频率1Hz，脉宽100μs，开放时间14s，关闭时间60min)组相比，虽高强度刺激(输出电流1.75mA，信号频率30Hz，脉宽500μs，开放时间30s，关闭时间5min)组有20%患者癫痫发作频率减少>50%，但组间差异并未达到统计学意义。

迷走神经刺激术治疗儿童难治性癫痫的耐受性良好，常见的不良反应包括声音嘶哑、吞咽困难、咳嗽和颈部疼痛等，主要与输出电流过高有关，且可根据患儿耐受程度调整迷走神经刺激术参数，操作较方便。但有研究显示，迷走神经刺激术治疗难治性癫痫可能诱发睡眠呼吸暂停低通气综合征(SAHS)，故临床应用需谨慎。

2.反应性神经电刺激术反应性

神经电刺激术也是一种治疗难治性癫痫的神经调控方法，临床应用时间较短，由1~2枚颅内电极和脉冲发生器构成，颅内电极负责收集脑电信号及发送电刺激;脉冲发生器负责分析脑电信号，可自动识别发作前脑电信号，并立即释放电刺激以中止发作。根据病情可以单独放置1~2枚皮质电极或者脑深部电极，也可以将皮质电极和脑深部电极组合应用，同时脉冲发生器可以收集每例患者发作前脑电信号特征以提高发作识别率和控制率。

2013年，FDA批准反应性神经电刺激术用于治疗成人难治性局灶性癫痫。与迷走神经刺激术相同，反应性神经电刺激术疗效随电极植入时间的延长而提高，6年有效率为50%~61%。目前，FDA尚未批准反应性神经电刺激术用于儿童难治性癫痫。

Singhal等报告1例16岁难治性癫痫患者，病灶位于左侧颞叶新皮质，反应性神经电刺激术后发作频率明显减少，随访至术后6个月，发作频率由每日发作数次减少至每周发作数次。

Kokoszka等采用反应性神经电刺激术治疗1例14岁偏侧发作的难治性癫痫患儿及1例9岁致灶位于左侧额叶和顶叶皮质的难治性癫痫患儿，术后发作频率均降低>80%。Bercu等报告6例难治性癫痫患儿，反应性神经电刺激术后发作频率减少50%~75%，且患儿认知功能及生活质量也得到改善。上述研究结果均提示反应性神经电刺激术有望成为儿童难治性癫痫的治疗手段之一。

3.脑深部电刺激术

随着脑深部电刺激术的研究进展和技术的提高，其临床应用逐渐普及，且安全及有效，并用于多种神经系统疾病的治疗，如肌张力障碍、精神病、丛集性头痛、慢性疼痛和癫痫等。2018年，FDA批准脑深部电刺激术用于>18岁难治性癫痫的治疗，基于此，我们认为脑深部电刺激术在儿童癫痫中的应用值得研究。

脑深部电刺激术通过立体定向手术将刺激电极植入脑深部神经核团，经延伸导线连接埋在前胸皮下的脉冲发生器，并对其进行电刺激，以改变相应神经核团的兴奋性，纠正异常神经环路，控制癫痫发作。

研究显示，癫痫的起源和播散与Papez环路有关，此环路由海马-穹隆-乳头体-乳头丘脑束-丘脑前核-扣带回-海马构成。双侧丘脑前核是目前脑深部电刺激术治疗癫痫的最常用靶点，此外，刺激靶点还包括黑质和丘脑底核、丘脑正中核、海马-杏仁核，其中丘脑前核是Papez环路的重要节点，刺激丘脑前核可提高阵挛发作的阈值。

一项研究对22例难治性癫痫患儿行脑深部电刺激术，17例行丘脑正中核刺激、5例行丘脑前核刺激，结果显示，所有患儿发作频率均下降>50%。Benabid等报告1例5岁局灶性皮质发育不良(FCD)患儿，因脑组织活检术后出现运动障碍，故未行外科手术治疗，经左侧丘脑底核植入永久性电极后，其癫痫发作频率和严重程度降低80%。Velasco等的研究显示，Lennox-Gastaut综合征(LGS)患儿行脑深部电刺激术后随访18个月，10例发作频率减少>70%，其中2例达到无发作。

但迄今尚未见脑深部电刺激术治疗儿童癫痫的随机对照临床试验。脑深部电刺激术最常见的不良反应是植入部位疼痛或感觉异常，但远轻于外科手术，可有效控制部分难治性复杂性发作或难治性继发全面性强直-阵挛发作(GTCS)，特别是术前评估无法定位或致灶位于重要功能区的难治性癫痫。脑深部电刺激术治疗成人难治性癫痫已获得FDA批准，但儿童患者仍缺乏相关数据。

4.连续阈下皮质刺激术

连续阈下皮质刺激术与迷走神经刺激术和脑深部电刺激术类似，通过持续性阈下电刺激以控制癫痫发作，且不影响皮质功能。连续阈下皮质刺激术还可定位样放电起源，预先植入电极行1~3天的试验性刺激，将发作频率和发作间期样放电作为疗效评价指标，若试验性刺激有效，则可永久性植入电极。连续阈下皮质刺激术安全、有效，可减少发作频率及发作间期样放电。应强调连续阈下皮质刺激术永久性植入前进行试验性刺激，评估刺激效果，并确定最佳刺激部位和参数。

一项纳入7例6~17岁儿童难治性癫痫患者的研究显示，经连续阈下皮质刺激术治疗后，3例达到无发作，4例发作频率降低>50%;进一步随访2.8年，5例发作频率降低85%，无致残性发作。

Elisevich等报告1例发作起源于运动皮质的癫痫患者，行连续阈下皮质刺激术，随访至术后5年，发作频率降低>90%，继发全面性强直发作(GTS)得以控制，且耐受性良好。Valentín等报告5例行连续阈下皮质刺激术的难治性癫痫患儿，有4例术后1~6天发作频率下降>50%。他们还报告1例7岁局灶性发作患儿，脑电图显示额颞区频繁尖波发放，经连续阈下皮质刺激术连续刺激颞顶叶4天后达到发作控制，随访至20个月仍无发作。

上述研究提示连续阈下皮质刺激术更适用于致灶位于功能皮质区的难治性癫痫。目前，连续阈下皮质刺激术多为回顾性研究，病例数有限，需进一步扩大儿童样本量，进一步探索。

5.经颅直流电刺激

经颅直流电刺激是一种非侵入性，利用恒定、低强度直流电(1~2mA)调节大脑皮质神经元活动的技术，由阳极和阴极2个表面电极组成，由控制软件设置刺激类型的输出以微弱极化直流电作用于大脑皮质，电流强度最常为1~2mA，一般不超过4mA，刺激持续时间主要集中在20~30min。

与其他非侵入性刺激术如经颅电刺激(TES)和经颅磁刺激(TMS)不同，经颅直流电刺激并非通过阈上刺激引起神经元放电，而是通过调节神经网络活性而发挥作用。目前，经颅直流电刺激主要用于儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)、抑郁症、脑瘫和孤独症谱系障碍(ASDs)等疾病。还有学者认为，经颅直流电刺激可通过稳定神经元胞膜降低皮质兴奋性，有望作为儿童难治性癫痫的靶向治疗方案。

研究显示，经颅直流电刺激治疗18例脑瘫及器质性脑损伤继发局灶性癫痫患儿后，发作频率减少、持续时间缩短，且发作时所有患儿均无意识障碍。通过脑电图监测也发现，经颅直流电刺激持续刺激可使难治性癫痫患儿的发作间期放电明显减少。一项对36例难治性癫痫患儿的研究显示，经颅直流电刺激治疗4周后，发作频率减少约4.8%。

经颅直流电刺激治疗5天后，22例Lennox-Gaustaut综合征患儿的脑电图间期放电和发作频率均显著减少。经颅直流电刺激不良反应仅有电极部位轻微皮肤刺激，在33000余次的人体试验中，未见严重不良事件的报道。

6.总结与展望

目前，迷走神经刺激术是FDA唯一批准的用于儿童癫痫的神经刺激术，其他神经刺激术的有效性及安全性尚待更多临床试验的验证。针对不同类型的癫痫患儿，选择适宜的神经刺激术至关重要，故应考虑诸多因素，包括手术类型的侵入性、成本、耐受性、设备参数及疗效。尚待大样本病例进行相关研究，为神经刺激术应用于儿童难治性癫痫提供参考依据。

来源：袁兴,田茂强,余小华,杨昌键,窦庆阳,束晓梅.神经刺激术治疗儿童难治性癫痫研究进展[J].中国现代神经疾病杂志,2021,21(08):696-700.