微小RNA(miRNA)是真核生物中发现的一类内源性小分子非编码RNA，长度为18~25个核苷酸序列，通过靶向结合mRNA的3'端非编码区(3'-UTR)，抑制miRNA翻译或者使其降解，从而负性调节靶基因的表达。MiRNA在细胞的增殖、分化、转移、侵袭、凋亡和免疫调节等方面扮演着重要角色。

越来越多的研究表明miRNA的异常表达在肿瘤的发展中起着重要作用。MiR-106b属于miR-17家族，位于7号常染色体，其宿主基因为MCM7。MiR-106b与miR-25、miR-93共同组成了miR-106b-25基因簇。研究表明，miR-106b在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肾癌等多种癌症中异常表达。MiR-106b与中枢神经系统肿瘤关系的研究仍处于初级阶段，本文对其研究现状做一综述。

1.MiR-106b与中枢神经系统肿瘤

1)MiR-106b与胶质瘤

胶质瘤是成人最常见的中枢神经系统肿瘤，Rao等对26例胶质母细胞瘤、13例间变性星形细胞瘤和7例正常脑组织进行了大规模的全基因组miRNA表达谱分析，发现与正常脑组织相比，miR-106b在胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤中表达上调。Schraivogel等发现，miR-106b是含有CD133+细胞群的胶质母细胞瘤干细胞中存在的高度丰富的miRNA之一。

Zhang等用实时定量PCR和原位杂交检测miR-106b在胶质瘤标本和组织芯片中的表达，发现miR-106b在大多数胶质瘤中高表达，且与肿瘤分级呈正相关;将miR-106b反义寡核苷酸转染3种人脑胶质瘤细胞系(U251、TJ9059和LN229)后，细胞增殖受到抑制，被阻滞在G0/G1期，miR-106b通过负性调控视网膜母细胞瘤样蛋白2(RBL2)促进细胞周期进程;小鼠皮下原位注射转染miR-106b反义寡核苷酸的LN229细胞，发现miR-106b反义寡核苷酸对裸鼠移植瘤生长有明显的抑制作用。

Wang等发现，与成人脑干胶质瘤相比，儿童脑干胶质瘤miR-106b表达上调，表明miR-106b可能是儿童脑干胶质瘤恶性进展的可能原因。

2)MiR-106b与垂体瘤

垂体瘤按其病理分类可分为垂体腺瘤、垂体癌等多种类型。垂体腺瘤是一种内分泌肿瘤，约占所有原发性颅内肿瘤的10%，是仅次于胶质瘤和脑膜瘤的第三大常见肿瘤。Zheng等发现，miR-106b与垂体腺瘤细胞周期有关，转染miR-106b反义寡核苷酸后，垂体腺瘤细胞HP75细胞周期进程受到抑制，S期和G2/M期细胞比例下降，G0/G1期比例升高。

Wei等利用微阵列技术分析无功能性垂体癌患者的原发和转移标本中miRNA的表达变化，发现与原发肿瘤相比，转移癌中miR-106b的表达上调，miR-106b负性调控大鼠垂体瘤GH3细胞和人HeLa细胞中磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)和基质金属蛋白酶抑制剂2基因的表达，从而促进了肿瘤的转移和侵袭。

Zhou等采用实时定量PCR检测29例侵袭性垂体瘤组织、26例非侵袭性垂体瘤组织和8例正常垂体组织中miR-106b的表达水平，发现miR-106b在侵袭性垂体瘤组织中的表达高于非侵袭性垂体瘤组织和正常垂体组织，且非侵袭性垂体瘤组织和正常垂体组织之间无统计学差异。

Garbicz等发现，miR-106b-5p及其宿主基因微小染色体维持蛋白7(MCM7)与促肾上腺皮质激素腺瘤侵袭性Knosp分级及切除后的不良结果相关。

3)MiR-106b与髓母细胞瘤

髓母细胞瘤是最常见的儿童恶性脑瘤，发病率为5/100万例。Ferretti等对髓母细胞瘤的miRNA表达谱进行分析，发现miR-106b表达上调。Li等发现，与正常小脑组织相比，miR-106b在髓母细胞瘤组织中过表达，且宿主基因MCM7与miR-106b表达相关，同时发现miR-106b促进了髓母细胞瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和肿瘤的形成，转染miR-106b抑制剂后则表现出相反的效果，可导致细胞周期阻滞和凋亡。

通过荧光素酶报告实验证实miR-106b直接与PTEN的3'-UTR相互作用，且与正常小脑组织相比，髓母细胞瘤中PTEN表达水平降低，提示miR-106b的过表达可能参与了髓母细胞瘤的发病。

4)MiR-106b与室管膜瘤

室管膜瘤是罕见的中枢神经系统肿瘤，在儿童中更为常见。Zakrzewska等对53例小儿室管膜瘤组织中miRNA表达谱进行分析，发现miR-106b是与肿瘤分级相关的miRNA之一，miR-106b在Ⅱ级的表达低于Ⅲ级;Spearman等级相关分析显示，miR-106b与Zeste同源物增强子2(EZH2)基因表达呈正相关，EZH2被认为是儿童室管膜瘤预后不良的标志物;生存分析显示miR-106b与总生存率或无事件生存率无关。

2.MiR-106b对中枢神经系统肿瘤的调节机制

MiR-106b主要对中枢神经系统肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、凋亡、细胞周期及免疫逃逸等进行调控，从而影响肿瘤细胞的生长。

1)MiR-106b对肿瘤细胞增殖、转移和侵袭的作用

众所周知，磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路与肿瘤细胞的侵袭和增殖有关，PTEN是一种肿瘤抑制因子，抑制磷酸化的Akt活化，是PI3K/Akt信号通路的负调节因子。PTEN在包括胶质瘤、髓母细胞瘤和垂体腺瘤中已被检测到。

Zheng等发现miR-106b与PTEN之间存在负靶向调控，miR-106b与PTEN结合并抑制其表达，进而影响PI3K/Akt信号通路的活性和MMP-9的表达，从而影响垂体腺瘤的迁移和侵袭。MMP在降解细胞外基质和诱导肿瘤细胞迁移方面起着至关重要的作用。

Liu等发现miR-106b-5p通过靶向调节RBL1和RBL2，抑制其表达，从而促进胶质瘤细胞的增殖。Huang等发现，miR-106b-5p可以下调抑癌基因TUSC2的表达，从而促进胶质瘤细胞系的克隆形成、迁移和侵袭，但可被其上游的长链非编码RNAGAS5-AS1通过海绵效应结合，抑制其表达，进而促进靶基因TUSC2的表达，抑制胶质瘤的增殖和转移。

2)MiR-106b对肿瘤细胞周期和凋亡的作用

在对细胞周期的调控过程中，细胞周期蛋白(Cyclin)和细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDK)扮演着重要角色，p21蛋白是一种调控细胞周期的蛋白，其通过抑制CDK的活性负性调控细胞周期进程。

Ivanovska等通过对多种癌细胞研究发现，miR-106b靶向作用于p21，并下调其表达水平，从而调控细胞周期。Li等将miR-106b抑制剂转染到髓母细胞瘤细胞系中，发现G1期细胞增多，S期细胞减少，p21和细胞凋亡的标志物裂解多聚聚合酶的表达上调，CyclinD1表达下调，提示miR-106b的下调可能通过促进G1期阻滞和凋亡来抑制细胞增殖。

Zhang等发现，抑制miR-106b后CyclinD1的表达受到抑制，E2F转录因子1(E2F1)表达降低，E2F1和CyclinD1在细胞周期调控中起着重要作用。Caspase是一组半胱氨酸蛋白酶家族，是细胞凋亡的执行者，Caspase-8属于Caspase家族，是死亡受体介导的细胞凋亡途径中的关键启动因子。

Liu等发现，miR-106b-5p在胶质瘤组织中高表达，且miR-106b-5p与Caspase-8结合并抑制其表达，从而抑制胶质瘤细胞凋亡。

3)MiR-106b与中枢神经系统肿瘤的免疫调节

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是胶质瘤中的主要免疫细胞成分，分为抑制肿瘤的M1型巨噬细胞和促进肿瘤的M2型巨噬细胞。当发生胶质瘤时，M1巨噬细胞可向M2巨噬细胞趋化，故胶质瘤中的TAMs绝大多数为M2巨噬细胞。

Shi等研究表明，急性单核细胞白血病细胞THP-1被高表达miR-106b的胶质瘤细胞株诱导为M2型巨噬细胞后，miR-106b表达明显上调，并且miR-106b可通过抑制干扰素调节因子1/IFN-β通路调控巨噬细胞的极化，促进M2型肿瘤相关巨噬细胞的生成。通过敲除miR-106b，可使巨噬细胞向M1型趋化。NKG2D是自然杀伤细胞的主要激活受体之一，与多种配体结合，Codo等证明，miR-106b介导NKG2D配体下调，从而在胶质瘤免疫逃逸中发挥作用。

3.MiR-106b在肿瘤治疗中的意义

放化疗是治疗肿瘤的常用手段，miR-106b可影响肿瘤细胞对放化疗的治疗效果。Yu等发现，miR-106b-5p可增加体外非小细胞肺癌对顺铂的敏感性，这一作用是通过其负性调控靶基因多囊藻毒素2(PKD2)实现的，PKD2参与肿瘤的发生和发展，包括耐药性和肿瘤治疗。Jiao等通过体外细胞实验发现，miR-106b表达增加可增强胆管癌细胞对5-氟尿嘧啶化疗的敏感性。Fang等研究发现，癌症相关成纤维细胞来源的体外miR-106b在胰腺癌对吉西他滨的耐药中起重要作用。

4.结语

综上所述，miR-106b在神经系统肿瘤的发生、发展中起着重要作用，但仍停留在理论方面，在未来我们可以尝试利用miR-106b作为敏感标记物对肿瘤进行诊断、分期、评估、治疗，对miR-106b在体内的作用机制进行深入研究，有望成为早期诊治的关键点。

虽然miR-106b在神经系统肿瘤中的治疗研究还处于初级阶段，但随着国内外对miR-106b研究的不断增多，miR-106b的目的基因的不断发现，基于miR-106b的疗法有望成为未来神经系统肿瘤靶向治疗的重要组成部分。

来源：张玉威,刘芳.微小RNA-106b与中枢神经系统肿瘤关系的研究进展[J].江苏医药,2021,47(08):845-848.