特发性震颤(essential tremor，ET)是神经系统常见疾病之一，其特征是病因、临床和病理具有很强的异质性。ET经典的运动症状为上肢渐进性震颤，可累及头部、语言、腿部和躯干肌肉，还有许多非运动症状易被忽视，如认知障碍、抑郁、性格、睡眠模式、视觉反应时间的变化以及听力障碍等。

ET的病理生理机制尚不清楚，“震颤网络”学说是当前神经外科治疗此类疾病的新理念，其观点认为震颤是由同侧运动皮质、相应丘脑运动区和对侧小脑中的自发活动诱发的。过去几十年的内科药物治疗中，多数患者因不耐受或缺乏疗效而停药，自脑深部电刺激(deep brain stimulation，DBS)术、磁共振引导下的超声聚焦以及立体定向放射治疗等外科疗法陆续出现，并被证明有不同程度的疗效。这些个性化的外科诊疗方案离不开多模态影像的数据分析，以识别手术靶点中的体感、语言和视觉等重要功能区域，为神经外科医生精确定位提供有价值的术前信息。

1.ET功能网络及分析方法

目前脑功能网络性研究方法有很多，常用的方法是任务态功能磁共振成像(task-based functional magnetic resonance imaging，t-fMRI)。但ET、帕金森氏病和抽动症等运动障碍疾病，由于异常运动可能会改变运动任务的模式，限制了t-fMRI的使用。1995年，Biswal等首次描述了在不执行任务情况下，左、右运动皮层之间以及参与运动的大多数脑区间存在同步的低频信号(0.01-0.1Hz)，这些高度相关的自发信号即使在校正心脏和呼吸噪声后也是显著的。所以静息状态下记录同步活动的区域，可汇聚成一张复杂的静息态网络(resting-statenetworks，RSNs)。

到目前为止，在所有被调查的哺乳动物中已经发现了多种RSNs，包括初级感觉运动网络，语言网络、视觉网络、默认模式网络、突触网络等。静息态功能磁共振成像(resting-statefunctional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)不仅避免了异常运动对测量的影响，还可反映无解剖关联区域间的静息态功能网络，对研究影像学阴性的ET有很大价值。

ET患者行静息态数据分析最主要困难是排除非神经伪影，特别是伴头部震颤的患者，通常需要使用回归分析技术来完成，包括分段相关时移校正、回归数据分析和其他干扰回归分析、空间平滑计算和带通滤波器等。临床上根据研究范围的大小，数据分析方法大致可分为三类。

1)区域性分析

通常采用频域(frequencydomain，FD)分析和局部神经活动的时空一致性(regional homogeneity，ReHo)可显示局部脑区异常活动，以协助后续复杂分析方法来确定种子区域。在以前的文献中，频域分析显示ET患者双侧中央前后回、辅助运动区、旁中央小叶及双侧小脑的低频振幅值(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)存在异常。

由于ALFF值易受呼吸、心脏和异常运动等非神经生理波动的干扰，Junying等额外引入了部分低频振幅(fractional amplitudeof low-frequency fluctuation，fALFF)，发现伴有静止性震颤的ET患者与普通ET患者信号异常的脑区并不相同。鉴于ALFF在灰质区域的可靠性优于fALFF，且对群体和个体之间的差异更为敏感。

ReHo与频域分析二者类似，需额外考虑了体素近邻区域时间序列之间的同步性。二者重叠的区域不仅在同一时间频率上活跃，而且与相邻的体素同步，这意味着该活跃区还涉及到相对较大的种子点神经元群，进一步提示种子点周围区域的情况。

2)网络连通性分析

大脑本身是一个完整的网络而不是孤立的集群，基于感兴趣区域(region ofinterest，ROI)的功能连接分析方法把确定好的种子区域与其他区域相关联，产生的辐射式功能连接图，实现了大脑整体连通性的可视化，此法目前已广泛用于术前靶点定位。目前报道最多的独立成分(分量)分析(independent components analysis，ICA)不依赖用户定义ROI，完全由数据驱动，它提取的是受试者所有可检测的网络种子区域。

最近的一项ICA研究表明，ET患者多个RSNs之间和内部功能连接异常，且与认知特征有关。经改进的独立向量分析(independent vector analysis，IVA)与ICA相比，它通过定义多元分数函数提供了一个有序的源向量输出，不仅改进了真实信号源的隔离，在捕捉个体、群体空间成分变异性和空间波动方面也表现的更好。即IVA是对ICA算法的一种扩展，将ICA中单变量成分扩展成为多维变量成分，可有效避免卷积盲源分离过程中排序模糊性问题。

3)模块间功能整合

应用模型驱动或数据驱动技术，将获得图像或数据进行分析变成脑相关阈值矩阵后，用“图论”理论可计算出平均节点强度、聚类系数、全局效率和局部效率等参数，这些基于图像的参数，整合了区域性和连通性两种方法分析大脑的功能连接。

一项“图论”分析发现，在全脑层面ET患者脑功能网络的拓扑结构被破坏，表现为网络的小世界值较低、大脑的聚集功能减少以及特定系统中连接模式的改变;在区域层面，ET患者与健康对照组，在运动和非运动相关区域存在多重连通性的差异。这些数据进一步支持了ET是一种大脑网络性疾病，负责震颤的靶区及以外的结构(小脑-丘脑-运动皮层环路)等多处神经元群功能。

2.网络结构中的rs-fMRI技术

靶点准确定位在ET的外科治疗中至关重要，例如，丘脑腹中间内侧核(ventro-intermedius nucleus，Vim)在传统MRI中不直接显影，基于前后连合等可见结构的间接定位方法，没有考虑个体间的解剖变异。临床上常采用的定量磁化率图谱(quantitative susceptibility mapping，QSM)和T1反转恢复序列(fast gray matter acquisition T1inversionrecovery，FGATIR)等，能否清楚显示丘脑核的细微结构尚无定论。

近来采用弥散加权成像(diffusion weightedimaging，DWI)进行数据采集，以表征水分子沿白质束的纵向扩散;然后使用DTI技术对数据进行处理，至少在6个方向上施加扩散梯度(通常临床上采用15~25个方向)，生成各向异性(fractional anisotropy，FA)颜色图，其中主要白质区域的方向是有颜色编码的，以便肉眼观测;最后通过确定性或概率性纤维束示踪技术生成白质束的走向。

确定性纤维束示踪技术因计算量小、输入参数固定、可提供单一一致的结果更为常用，但这种方法缺乏区分体素内交叉纤维的能力;概率性纤维束示踪技术可勾画出解剖上较为复杂的白质束，但它并不提供单一的结果，而是将可能性分配给不同的白质区域。所以，结果解释和计算都较为困难。用户最好定义目标ROIs来限定关键白质区域，使计算结果取决于用户定义的目标。

总之，纤维束示踪成像技术是一种三维的数学模型，而不是白质区域的直接图像。2017年，Coenen等使用锥体束、齿状丘脑束(dentatorubrothalamic tract，DRT)和体感束3束示踪技术成像指导DBS治疗震颤。其产生的流线图近似于实际白质束，并清楚显示了DRT 和体感束所穿过的核团。如果应用7-T MRI的研究，进一步提供了丘脑核团的高分辨率图像，结合DTI概率纤维束示踪技术可细分其内部核团及投射纤维。

这种精确分区有可能指导和完善丘脑靶区，提高神经调节和丘脑毁损术的疗效，减少错位带来的不良反应。

3.静息态DTI弥散张量成像技术

静息态与DTI在ET 的脑功能研究中多是以单一方式报道，缺乏客观地功能与结构网络的对应关系研究。静息态的局限性在于ROIs之间缺乏结构白质的连接，尽管这些区域在功能上极其相关。O'Muircheartaigh等使用ICA 来探索多个受试者全脑白质束的连接性数据，该方法允许以无监督的方式对非常大的连通数据进行高效、准确和可伸缩的分析。基于rs-fMRI数据的功能相关张量分析也可以用来评估白质的空间特性。

目前众多证据表明，联合静息态和DTI实现解剖与功能网络的重建，有助于深入了解ET患者脑功能连接图的解剖相关性、白质内的网络相互作用特征以及连接这些网络的关键白质束。

1)利用模拟大脑网络，理解大脑功能的规则

众所周知“震颤网络”在ET中起着重要作用，最近Tuleasca等使用了一种全新的共同激活模式(coactivation pattern，CAP)分析纹状体外皮层的动态功能连接(dynamic functional connectivity，dFC)，提出ET存在小脑-丘脑-背侧视觉流-运动网络以及部分基底节区功能网络的紊乱，小脑在其中扮演关键角色，从而进一步补充了“震颤网络”学说的内容。在外科治疗中，由于丘脑底区后部(posterior subthalamic area，PSA)解剖的不均匀性和复杂性，目前尚不清楚是哪些特定结构“介导”震颤的控制和副反应的发生，用DTI纤维束成像技术引导DBS可以更准确地将电极放置到齿状丘脑束的中心，达到控制震颤，减少不良反应的目的。

2)静息态fMRI在鉴别诊断中的作用

帕金森病(Parkinson's disease，PD)的主要特征是静止性震颤，约18.8%的ET患者也可观察到此症状，这给早期区分合并静止性震颤的ET(essential tremorwith resting tremor，rET)和震颤为主的帕金森病(tremor-dominant Parkinson's disease，tdPD)带来了挑战。通过静息态fMRI研究表明rET和td-PD 受试者在默认网络(default mode network，DMN)、壳核和小脑中都表现出ReHo降低，但td-PD患者在双侧辅助运动区(supplementary motorarea，SMA)和中央前回存在更显著的神经活动抑制(与运动迟缓、姿势和步态障碍有关)。

MRI的序列DTI研究显示PD巴胺能网络通路中，在不同的方向上呈现出差异的性质，存在异常的各向异性。若把二者结合起来可能作为鉴别这两种症状重叠疾病的临床评估指标。

3)ET 的分型与量化的临床意义

早在2015年就有研究者将伴有头部震颤的ET视为不同的亚型，自ET-plus提出后一直争议不断。ET患者的声音震颤通常与头部震颤并存，但与丘脑网络种子区域的连通性无关，可能是二者的支配神经不相同。

曾有文献报道了小脑脚和同侧丘脑的连通性与头部震颤有关;丘脑和小脑小叶的连通性与肢体震颤有关，不同的小脑小叶为特发性震颤亚型分类中提供了依据。另外，从某些高级脑功能的影像研究报道中，获悉了ET患者额顶叶网络(frontoparietal networks，FPN)的连通性增强(左侧缘上回附近)，可能预示此ET患者在认知领域存在着神经功能缺失。

总之，由于ET的异质性，目前应用主观的量表式评估可能无法体现所有症状的神经相关性，运用静息态功能神经影像成像技术，对ET运动和非运动症状的量化可以更好地了解与ET阈值相关矩阵，进一步明确ET的脑神经功能网络。

4.展望

基于静息态功能磁共振成像技术在神经外科中的临床应用，不仅帮助识别病灶切除同时避免此区域功能缺失，在DBS等神经调节疗法创造了一个新的临床手术操作理念。

来源：周珈右,宗睿,潘隆盛.静息态网络与弥散张量成像在特发性震颤中的应用[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2021,34(02):125-128.