肾细胞癌(RCC)是一种常见的泌尿系统肿瘤，近几十年来，肾细胞癌的诊断和治疗有了一定的进步，但肾细胞癌仍然是一种侵袭性强、致命性高的疾病。2016年世卫组织分类将肾细胞癌分为几个组织学亚型：透明细胞、乳头状、嫌色细胞、集合管、肾髓质、黏液小管和纺锤体、管状体、透明细胞乳头状、未分类肾细胞癌等。其中，透明细胞性RCC (ccRCC)，占肾细胞癌病例的80%以上，其他类型的肾癌统称为非透明肾细胞癌(nccRCC)。

早些年大多数肾细胞癌临床试验都集中在ccRCC或混合型肾细胞癌人群。然而，在过去的5年里，研究已经开始专门纳入nccRCC患者，并且在这一患者群体中评估了单药VEGF和mTOR抑制剂的治疗，令人失望的是，与ccRCC患者相比，nccRCC患者的缓解率较低，总体客观缓解率(ORRs)在3%到18之间。

虽然VEGF靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和依维莫司作为nccRCC的单一疗法都显示出一些前景，但目前尚不清楚同时靶向这两种途径是否会给这些患者带来更大的益处。这项第2阶段的单组多中心研究评估了Lenvatinib(乐伐替尼)(18mg，每日一次)联合依维莫司(5mg，每日一次)治疗晚期癌症或转移性nccRCC患者的安全性和有效性，这些患者之前没有接受过任何晚期癌症治疗。

主要终点是研究者根据Solid Tumors version 1.1.疗效评估标准评估的客观疗效(ORR)。次要终点包括无进展生存率(PFS)、总生存率(OS)和安全性评估。ORR的95%置信区间(CI)采用双侧Clopper-Pearson法计算。中位PFS和中位OS采用Kaplan-Meier积限法估算，95% CI采用广义Brookmeyer和Crowley法估算。

研究(开始日期：2017年2月20日)纳入了31例nccRCC患者(乳头状，n=20;嫌色，n=9;未分类，n=2)。在数据截止日期(2019年7月17日)，最佳总体缓解是部分缓解(8名患者：乳头状，n=3;嫌色，n=4;未分类，n=1)，总体ORR为26%(95%CI 12 45)。中位PFS为9.2个月(95%可信区间5.5不可估计)，中位OS为15.6个月(95%可信区间9.2不可估计)。最常见的治疗不良事件为疲劳(71%)、腹泻(58%)、食欲下降(55%)、恶心(55%)和呕吐(52%)。局限性包括样本量小和单臂设计。

从基线检查到基线检查后最低点的靶病变直径总和的百分比变化

这项2期研究表明，作为晚期nccRCC患者的潜在一线治疗，乐伐替尼联合依维莫司显示出良好的抗肿瘤活性，总体ORR为26%。与晚期肾细胞癌患者的历史对照组相比，本研究中观察到的26%的总ORR符合预先规定的统计显著性阈值。此外，此外，26%的ORR优于目前报道的使用依维莫司单药治疗的nccRCC患者的缓解率(9%)。

Kaplan-Meier估计的(A) PFS和(B) OS

尽管迄今为止还没有报道使用单剂伦伐替尼治疗的nccRCC患者的ORR，但观察到的ORR(26%)似乎高于其他单剂TKIs(舒尼替尼;ORR范围从9%到18%)，与免疫治疗后nccRCC患者报告的总体ORR相当(ORR范围从10%到26%)。虽然在本研究中未观察到完全缓解，但在所有组织学亚型(乳头状、嫌色和未分类nccRCC)的患者中均观察到部分缓解。

总之，这项研究表明Lenvatinib联合依维莫司在晚期nccRCC患者中显示出良好的抗癌活性，且安全性与研究药物联合用药的既定安全性一致，值得未来进一步研究。

参考文献：Teh A , Mdm B , Tmk C , et al. A Single-arm, Multicenter, Phase 2 Study of Lenvatinib Plus Everolimus in Patients with Advanced Non-Clear Cell Renal Cell Carcinoma[J]. European urology:S0302-2838(21)00213-X.DOI:https://doi.org/10.1016/j.eururo.2021.03.015.