卒中是全球致残和死亡的主要病因之一，按病症的诱因可分为缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中的占比达80%，远高于出血性卒中。颅内动脉粥样硬化和颈动脉粥样硬化是导致缺血性卒中的重要原因。

        有调查研究表明，颅内动脉粥样硬化性狭窄在亚洲人群缺血性卒中和短暂性脑缺血发作中占30%～50%。在动脉粥样硬化的进展过程中，斑块破裂或受损后表面形成的血栓脱落是引发卒中甚至导致死亡的原因，因此如何尽早准确判断斑块的易损性、预测斑块未来发展对于评估疾病风险、指导临床治疗具有重要意义。

        血流动力学因素对血管形态和生理起决定性作用，是动脉粥样硬化发生的关键因素。通过计算流体力学(computationalfluiddynamics，CFD)研究动脉粥样硬化疾病已成为一种重要的方法，该方法基于三维重建得到血管模型，施加入口出口的边界条件，使用数值模拟的方法模拟血流流动，量化血流的流动状态，计算血流与血管壁之间的相互作用，得到一系列血流动力学参数如压力、流速、壁面剪切应力(wallshearstress，WSS)等，用以分析动脉粥样硬化区域的力学特征。

1.应用于动脉粥样硬化的血流动力学参数

        目前已广泛用于头颈动脉粥样硬化疾病分析的血流动力学参数可大致分为两类：一是WSS，描述血流流动对血管壁的切向摩擦应力;二是壁面压力，即血流的脉动性对管壁产生的径向压力。此外，还有一些其他参数描述血流的紊流特征。WSS是血流动力学的重要参数，研究者通过进一步推导提出基于WSS的参数来描述WSS的不同特性，如时间平均WSS(time-averagedWSS，TAWSS)、振荡剪切指数(oscillatoryshearindex，OSI)、相对滞留时间(relativeresidencetime，RRT)等。

        TAWSS计算了在一个心动周期时间内WSS幅值的平均值。OSI是一个无量纲参数，衡量了WSS方向变化的程度，其取值范围为0～0.5，其中0表示稳定流，而0.5表示高度振荡流。RRT的计算结合了WSS参数和OSI参数，描述血流的相对停留时间。

        近几年，两个用于量化WSS多向特性的新参数被提出。第一个是横向WSS，该参数计算了一个心动周期内垂直于TAWSS的WSS分量的时间平均值。第二个是轴向WSS，其计算了一个心动周期内沿主血流方向(在局部可认为是中心线切向量)的WSS分量的时间平均值。这两个新参数在量化多向特性时所选取的参考方向不同，横向WSS选择的是TAWSS方向，而轴向WSS选择的是血流轴向，这两个方向在血流方向均相同时是等效的，但是在血流复杂的情况下，两个参数的值会有所不同。

        Gallo等发现，高横向WSS区域不会与低WSS和高OSI等参数区域相同，可以代表不同的血流动力学紊乱状态。在上述血流动力学参数计算结果的基础上，统计参数结果的分布情况，有利于比较不同个体间的参数差异。其中，参数在指定区间分布的面积是一种常用的统计值。

        首先根据所有数据的值，确定紊流参数的客观阈值，一般采用TAWSS最大值的20%作为参考阈值，OSI、RRT和横向WSS最大值的80%作为参考阈值，然后计算暴露于TAWSS参数阈值下方或OSI、RRT和横向WSS参数阈值上方的表面积，并用相应节段的总表面积进行归一化，得到的参数分别表示为低剪切区、振荡剪切区、停留时间区和横向剪切区。这几项与面积有关的血流动力学衍生参数将模型上每个散点的参数值进行了量化，可以直观地反映出血液紊流特征值的分布面积大小。

        壁面压力是血流产生的垂直于管壁的力。与WSS相比，壁面压力和由此产生的横向压降对斑块总机械载荷的贡献更为显著，影响斑块的易损性，并被认为是斑块破裂的主要机械触发因素。一些研究围绕压力和压力比与颅内动脉粥样硬化病变的关系展开，但参数的定义和计算方式有所不同。Liu等提出可以基于CFD模型计算颅内动脉远端和主动脉压力比，并与侵入式导管测量比较，两者结果高度相关(r=0.88，P<0.01)，发现该压力比与血管狭窄百分比呈非线性关系，可作为评估脑血管狭窄的重要功能学参数。

        Leng等将压力比定义为血管狭窄后与狭窄前节段的压力之比，计算方式为分别在狭窄后与狭窄前第一个正常解剖学直径处，选取与管腔直径相同的形状为立体球的区域，将区域内的平均压力作为压力结果。而另一项类似的研究将压力比定义为狭窄段终点和起点两点的压力之比。然而，仅纳入两点进行压力比计算的方式，其准确性可能低于前者计算区域平均值的方式。除WSS和壁面压力外，一些研究针对如何量化评估血液紊流的流动提出了其他参数，并将其应用到动脉粥样硬化疾病的分析中。

        2012年，Gallo等提出平均螺旋度强度，计算在每个血管节段，速度和涡度矢量的内积范数的时间和体积平均值，以此量化螺旋流，并认为其是抑制血流紊乱的重要因素，具有动脉粥样硬化保护作用。研究表明，在早期动脉粥样硬化患者中，颈动脉窦处的低螺旋流与MRI显示的对比增强(内皮功能障碍的标志)显著相关(P<0.05)，进一步证明了螺旋流参数对于动脉粥样硬化早期诊断的应用价值。除此之外，再循环流也是血流的特征之一。2014年，Martorell等提出再循环血流体积，并认为其是一种紊流的血管内标志物，与动脉粥样硬化的生物标志物相关联。

2.动脉粥样硬化微观生物学机制与CFD研究

        从生物学机制来看，血流的剪切应力会改变血管内皮结构和功能，影响不同区域的基因表达。动脉粥样硬化发展的主要特征之一是内皮功能障碍，包括白细胞和脂质的聚积、平滑肌细胞的迁移和增殖、细胞的纤维化和死亡。而血管壁上的内皮细胞对血流产生的剪切应力十分敏感。在局灶性动脉粥样硬化发展的过程中，剪切应力通过血管内皮中的机械感受器，影响细胞内信号传导和生物分子的运输，激活多种信号通路和转录因子，从而促进内皮细胞炎性反应激活、改变基因表达和功能，是斑块发生发展中重要的生物力学因素。

        平稳层流产生的WSS促进内皮细胞分泌一氧化氮、前列环素等物质，能够促进血管舒张，抑制血小板在血管壁上的黏附、聚集和沉积，同时也有抗炎的作用;同时，层流能够激活内皮细胞调节基因Krüppel样因子2，并且突出表达抗氧化酶超氧化物歧化酶，这种酶可以防止在化学刺激和短暂性缺血的情况下生成活性氧类物质;而在弯曲分叉和狭窄区域，血流流动趋于紊乱，紊流产生的剪切应力会改变血管的渗透性，进而影响分子的传递，炎性反应因子增加，内皮细胞的抗粥样硬化功能被破坏，内皮细胞功能发生紊乱。

        增强的血管渗透性会促进生物活性物质如低密度脂蛋白从血液循环进入到血管壁。低密度脂蛋白在内皮下间隙聚积，其氧化产物作用于内皮细胞，抑制一氧化氮分子的释放，并能够破坏细胞间的信号传递，进一步引发内皮细胞功能障碍。研究发现，低而振荡的WSS会造成内皮细胞一氧化氮生成和内皮细胞增殖的差异，表明低而振荡的WSS会影响生物学机制促使内皮功能障碍，引起早期动脉粥样硬化产生。

3.斑块形成和破裂与CFD研究

        血液流动在动脉粥样硬化斑块的发生和发展中起着重要作用，其产生的高和低的WSS与病变的关系已被广泛研究。一方面，低的WSS是一种易形成动脉粥样硬化的血流动力学表型。WSS的高振荡通常与低WSS相对应，可能会引起内膜壁增厚。

        2016年，Cibis等在对无症状颈动脉斑块的分析中发现，WSS值与管壁厚度呈反比[低、中、高WSS组的平均管壁厚度分别为(1.49±0.21)、(1.33±0.20)、(1.26±0.21)mm]，证明了这一结论。

        随后在2017年，一项纳入228例无症状颈动脉斑块患者的研究，测量了MR血管成像上的管腔面积和血管总面积，并计算了管壁面积(血管总面积-管腔面积)和归一化管壁面积指数(管壁面积/血管总面积)，Logistic回归分析显示，高归一化管壁面积指数(OR=3.472，95%CI：2.943～4.096，P=0.011)和高WSS(OR=6.974，95%CI：1.070～45.453，P=0.042)是无症状患者发生卒中的独立危险因素，且两者结合可明显提升预测的准确性(WSS曲线下面积为0.772，归一化管壁面积指数曲线下面积为0.798，WSS和归一化管壁面积指数曲线下面积为0.903)。

        该研究使用归一化参数对管壁厚度进行了量化，进一步验证了管壁厚度和WSS与卒中风险的关系。另一方面，高WSS会诱导易损斑块成分的形成，并且可能触发内皮细胞的分子机制，导致斑块破裂。斑块内出血被认为是判断斑块不稳定的特征之一。Tuenter等通过分析74例患者共93条颈动脉的多序列MRI图像发现，颈动脉轻度狭窄(<30%)处的WSS最大值与斑块内出血有关(OR=12.14，95%CI：3.21～45.94，P=0.001)。

        Dai等将54例颈动脉粥样硬化患者分为斑块内出血组(21例)和非斑块内出血组(33例)，并按狭窄程度分为轻度(<50%)、中度(50%～70%)和重度(>70%)亚组，分析其血流动力学结果发现，在轻度狭窄和中度狭窄时，斑块内出血组的WSS最大值显著高于非斑块内出血组[轻度狭窄：(41.7±18.4)Pa比(11.4±7.2)Pa，P=0.001;中度狭窄：(85.0±14.3)Pa比(39.8±21.9)Pa，P=0.002]，且WSS最大值与斑块内出血体积呈正相关(r=0.763，P<0.01)，提示WSS最大值是动脉粥样硬化危险性诊断的一个潜在定量参数。

        另一项针对颈总动脉和颈内动脉串联狭窄的研究在构建模型时，通过人为去除斑块，模拟单斑块和健康血管情况，分析了串联斑块可能的形成原因，发现在健康无狭窄模型中，颈总动脉和分叉处存在高OSI和RRT，而在颈总动脉单一狭窄模型中，颈内动脉分支处出现OSI和RRT高的区域，推断颈总动脉部位的斑块更可能首先形成，并影响颈内动脉斑块的形成。

4.斑块成分与流体力学参数分布研究

        动脉粥样硬化斑块的CFD研究可以根据斑块周围的血流动力学参数分布，推断斑块的形成过程或预测未来的疾病风险。但由于这一部分的大多数研究纳入的病例数较少，而个体间血流状态的差异较大，所得出的结论也有所不同。

        Jing等对7例患者的8条颈内动脉进行评估发现，高WSS主要出现在斑块肩上，并分别在斑块丘顶部以及钙化区、血栓区和斑块最厚区域观察到最大WSS。Sui等计算分析了14条狭窄颈动脉的血流动力学结果，将斑块附近区域分为三部分：斑块上游、斑块中心和斑块下游，发现流速和WSS值在斑块中心最高，在斑块下游侧最低;压力值在斑块中心最低，在斑块上游侧最高，并且这三处位置的流速最小值和WSS最小值有显著差异(均P<0.01)。

        由于低WSS是动脉粥样硬化斑块形成的潜在因素之一，低WSS分布在远心端可能是疾病后期进程中远端斑块侵蚀和发展的原因之一。Chen等发现，在颅内动脉粥样硬化中，最大WSS最常出现在病变的顶点和近心端的上半部分，而最大压力通常出现在近心端的下半部分，该结论与前者颈动脉中的结果相似。斑块成分与血流动力学参数可能存在关联。

        Wang等将病理组织学切片与MRI图像进行匹配，将其提供的斑块成分详细信息与管腔轮廓的TAWSS图结合，发现出血部位的TAWSS值为5～7Pa，而钙化区有相对较高的TAWSS值(8～10Pa)。但这类结合病理组织学与CFD的斑块研究所涉及的病例较少，其结论还需进一步验证。

5.结合血管形态学的CFD研究

        虽然在系统性危险因素如高血压病、高血脂等的影响下，动脉粥样硬化斑块出现在动脉中的不同位置，但总体上，动脉粥样硬化的发生具有几何倾向性，以颈动脉为主要研究对象，结合几何信息的研究发现，动脉粥样硬化斑块主要发生在血管弯曲和分叉角处。该研究认为，血流流动状态的改变主要受到血管几何形态的影响，而紊流产生的血流动力学特征是动脉粥样硬化形成和进展的重要因素，如颈动脉分叉区域会产生复杂的血管内流动状态，包括血流分离和再循环，从而导致低WSS和振荡WSS。

        直到最近十几年，血管几何结构特征才被量化，并与局部血流动力学参数建立相关性。概括而言，目前有三大类具有血流动力学意义的全局几何参数：曲率、血管半径和与分叉顶点的距离。Lee等定义了分叉角、平面度、弯曲度和(颈内动脉+颈外动脉)/颈总动脉面积比，并指出只有弯曲度(β=-0.4)和面积比(β=0.5)是以低而振荡的WSS为特征的紊流的预测因子(均P<0.002)。

        Markl等也进行了类似的研究，定义了3个几何参数：最大颈内动脉直径与颈总动脉直径之比、弯曲度和分叉角，其中直径是在距离分叉2cm处测量，结果显示，只有直径比与低WSS显著相关(β=0.44～0.48，P<0.01)。由于该研究中所有的几何参数都是通过手动测量获取，因此测量结果并不客观。Huang等定义了两个新的矢量角：颈内动脉与颈外动脉、颈总动脉与颈内动脉的矢量角，矢量与三维血管轮廓相切，统计结果显示，狭窄血管组的两个夹角比对照组更大[颈总动脉与颈内动脉矢量角：(151°±11°)比(144°±13°);颈内动脉与颈外动脉矢量角：(42°±20°)比(36°±16°)]。然而，对于动脉粥样硬化疾病的分析，现有的全局几何参数并不能与局部血液动力学参数很好地结合，应建立局部几何参数对动脉解剖结构进行描述。

        Chen等对10例受试者按标准化纵向和周向坐标系逐点计算了其颈动脉表面曲率、血管半径、半径沿纵向的变化率，并提出了一种能有效计算基于单点几何特征的分布建模技术，将WSS参数和几何参数按纵向和周向坐标系进行二维分布，多元线性回归分析结果显示，WSS与颈内动脉和颈外动脉的血管半径(颈内动脉：β=0.50，颈外动脉：β=0.23)、标准化纵向和周向坐标(颈内动脉：β=0.16，颈外动脉：β=0.27)以及高斯曲率(颈内动脉：β=-0.24，颈外动脉：β=-0.19)显著相关(均P<0.01)。这种分布建模技术能将三维模型参数展开为二维平面参数，并且点与点之间互相对应，有利于不同个体、不同参数之间的逐点比较分析。

        Domanin等提出了4个局部几何参数：颈动脉窦相对于颈总动脉的面积比和半径比、靠近分支处颈总动脉的三维曲折度和平面曲折度，其中，前两个参数用于衡量颈动脉窦的相对膨胀程度，统计结果显示，高膨胀度与低WSS相关(线性回归r2=0.38，P<0.05)，且随访数据显示，术后具有高膨胀度和低WSS的2例患者60个月后发生了再次狭窄。

        这几项几何参数通过详细的随访数据验证了其对于指导术前治疗方案以减少再狭窄风险的重要临床意义。Azar等针对严重颈动脉狭窄部位提出局部几何参数：狭窄程度，近端和远端弯曲度、管腔凹度、平均面积斜率，狭窄至近端斜率，远端至狭窄的斜率，研究结果显示，TAWSS与狭窄程度、近端和远端的平均面积斜率之间呈正相关(Spearman相关系数分别为0.67、0.44、0.56，均P<0.05)，研究使用几何参数分别建立了TAWSS、OSI和RRT的线性回归模型。该项研究提供了一种新的思路，即通过CFD结果可以确定几何参数作为决定因素，建立预测模型，由于几何参数计算更加快速，此类预测模型可用于临床手术决策。

6.总结

        CFD已成为头颈动脉粥样硬化疾病研究的主要方法之一，可以帮助研究者深入探索动脉粥样硬化斑块的形成、进展过程中的力学机制，辅助临床治疗决策。综上文献调研和研究，通过CFD方法得到的血流动力学参数与动脉粥样硬化斑块密切相关，并且血流动力学参数分布与斑块成分、血管几何特征密切相关，但单一因素无法对动脉粥样硬化进行客观评估。因而在未来研究中，研究者可以综合影像学评估的几何特征、斑块成分特征和血流动力学参数特征信息，建立综合的多参数预测模型，对动脉粥样硬化斑块的易损性进行评估，并应用于临床研究中，筛选出高危因素，以减少卒中的发生。

        来源：王安聪,童薪宇,徐远清,梅玉倩,陈端端.头颈动脉粥样硬化的计算流体力学研究进展[J].中国脑血管病杂志,2021,18(04):271-276.