随着社会老龄化进程的逐步加快，心脑血管疾病已成为中国第1位死亡病因。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是卒中和缺血性心脏病最常见的潜在原因，通常在斑块破裂或侵蚀致使血栓形成，导致组织缺血损伤时被关注。

        有病理学研究证实，AS斑块是否会引起临床缺血事件发生主要取决于斑块易损性，而非管腔狭窄程度。含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶(adisintegrin-likeandmetalloproteinasewiththrombospondintypelmotifs，ADAMTS)-4可加速AS易损斑块的形成、破裂和继发性血栓的形成，因此本文就ADAMTS-4与颈动脉及冠状动脉易损斑块关系的研究进展进行综述如下。

1.ADAMTS与ADAMTS-4

        1.1ADAMTS

        ADAMTS属于锌依赖性蛋白酶家族，包含19个成员，存在于哺乳动物和无脊椎动物中。第1个ADAMTS成员由日本研究者KoujiKuno于1997年首次报道。ADAMTS是一种具有复合结构域的蛋白水解酶，由N端的蛋白酶结构域和C端的辅助酶结构域组成，依次包含：信号区、前体区、锌金属蛋白酶结构域、解聚蛋白样结构域、血小板结合蛋白基序、富含半胱氨酸结构域、间隔区以及C端数量可变的血小板结合蛋白基序重复基序。

        辅助酶结构域是指中心血小板结合蛋白基序重复序列下游，包括中心血小板结合蛋白基序重复序列在内的整个C端区域，这是ADAMTS各家族成员的最大差异。ADAMTS能够通过血小板结合蛋白基序与细胞外基质结合，然后由金属蛋白酶结构域进行降解，调控细胞外基质的结构，参与细胞外基质组装和降解、凝血、器官形成、血管生成、AS形成、伤口愈合等广泛的生物学过程，与心脑血管疾病、肿瘤、组织血液疾病、关节炎、血栓性血小板减少性紫癜、老年痴呆症和遗传性疾病等有关。

        ADAMTS根据结构及作用底物异同，可以进行以下分类：蛋白聚糖酶、前胶原肽酶、软骨基质蛋白酶、血管性血友病因子蛋白酶和其他功能尚不清楚的蛋白酶。

        1.2ADAMTS-4

        ADAMTS-4也称为蛋白聚糖酶-1或KIAA0688，其基因全长包含2511个碱基，编码837个氨基酸，染色体定位于1q23，最佳活性酸碱度值为7.0～9.5。作用底物包括蛋白聚糖、短小蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、纤维蛋白聚糖、核心蛋白聚糖、双链蛋白聚糖等。ADAMTS-4的基本蛋白结构包括信号区、长度可变的前体区、锌金属蛋白酶结构域、解聚蛋白样结构域、血小板结合蛋白基序、富含半胱氨酸结构域、间隔区。ADAMTS-4在Glu373-Ala374化学键处裂解蛋白聚糖。

        对ADAMTS-4的调控机制包括诱发表达因子(瘦素、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、白细胞介素-6及抑癌蛋白M)和抑制表达因子(组蛋白去乙酰化酶抑制剂、戊聚糖多硫酸酯)。组织金属蛋白酶抑制剂-3是已知的ADAMTS-4特异性抑制剂，蛋白聚糖可以通过与ADAMTS-4的血小板结合蛋白基序和间隔区的反应促进此抑制作用。此外，硫酸肝素糖胺聚糖可增强组织金属蛋白酶抑制剂-3的活性，从而调节其抑制ADAMTS-4的作用。天然及合成ADAMTS-4抑制剂可能成为心血管疾病管理的潜在治疗方式。

2.易损斑块

        易损斑块是指有血栓形成风险或可快速进展为致病病变的斑块，其组织学定义标准包括(1)主要标准：斑块活动性炎性反应(存在单核细胞、巨噬细胞浸润);薄纤维帽伴大脂质核心;血管内皮剥脱，伴表面血小板聚集;斑块破裂或受损;管腔狭窄率>90%(严重狭窄)。(2)次要标准：斑块表面有钙化结节;金黄色斑块;斑块内出血;血管内皮细胞功能异常;血管正性重构;新生滋养血管。当满足1条主要标准或多条次要标准时可评估斑块为更加不稳定，发生斑块相关并发症的风险更高。

        颈动脉易损斑块的破裂是缺血性卒中的重要致病因素之一。斑块破裂的概念最早见于1844年丹麦艺术家BertelThorvaldsen的尸检报告中。破裂往往发生于薄的纤维帽，可能涉及两种机制：一种是平滑肌细胞从纤维帽中逐渐丢失，致使破裂的纤维帽比完整的纤维帽含有更少的平滑肌细胞和胶原蛋白;另一种是浸润的巨噬细胞降解富含胶原的纤维帽基质。尸检中发现的破裂纤维帽通常被巨噬细胞大量浸润，这些细胞可分泌蛋白水解酶，如金属蛋白酶。

        有研究表明，AS的最初表现形式为血管外周代偿性扩张，所以即使早期斑块体积有明显增加，但血管管腔面积仍然可以保持长时间不变，出现高危易损性斑块也难以被发现。因此，需要评估AS斑块的易损性，避免心脑血管缺血事件发生。

3.ADAMTS-4与颈动脉易损斑块

        颈动脉易损斑块可使同侧大脑半球缺血性卒中事件的发生风险升高3.1倍，其形成与炎性反应、细胞外基质降解等密切相关，是发生卒中的重要危险因素。细胞黏附、细胞增殖和细胞迁移是AS形成的重要过程，都由多功能蛋白聚糖触发。多功能蛋白聚糖是一种硫酸软骨素蛋白多糖，存在于早期和晚期AS细胞外基质中，在纤维帽、斑块肩部和包含巨噬细胞的斑块边缘表达尤为突出。

        在AS和炎性反应中，ADAMTS-4可调节动脉壁和斑块中的多功能蛋白聚糖循环，将其在Glu-Ala化学键处裂解。研究ADAMTS-4最多的靶点是多功能蛋白聚糖，其通过保水、创造可逆压缩结构、调节弹性纤维组装、抑制细胞凋亡、刺激细胞生长和血管生成，在维持血管结构和血管功能完整性方面发挥着重要作用。Ren等研究指出，敲除ADAMTS-4基因小鼠的主动脉弹性纤维被破坏，多功能蛋白聚糖的降解、巨噬细胞的浸润和凋亡减少。该研究表明，在应激状态下，ADAMTS-4可在平滑肌细胞中移位至细胞核，参与平滑肌细胞的凋亡，降解多功能蛋白聚糖，导致斑块易损。

        Ren等报道巨噬细胞和平滑肌细胞在人体AS病变中表达ADAMTS-4。Dong等对48例患者的48例颈动脉斑块标本进行免疫组化分析，发现ADAMTS-4在人体颈动脉和冠状动脉成熟斑块巨噬细胞富集区大量表达，同时ADAMTS-4在斑块进展过程中表达上调，而在小鼠非AS的主动脉中表达下调;并且，该研究在有症状和无症状的颈动脉狭窄患者中，首次发现血清ADAMTS-4水平与斑块易损性增加有关(P=0.038)，可能其为斑块易损性的潜在生物标志物。

        Chen等利用敲除载脂蛋白E小鼠的串联狭窄诱发颈动脉斑块破裂模型，发现人类早期脂肪条带病变未见ADAMTS-4的表达，提示ADAMTS-4是晚期不稳定斑块的标志物;同时在该研究中，ADAMTS-4被确定为小鼠斑块不稳定的潜在致病因子，并在人类易损斑块中得到验证。另外，有研究认为，在缺血性卒中后，ADAMTS-4可能影响炎性反应，同时成熟形态的ADAMTS-4可促进脊髓损伤后轴突生长和功能恢复。

4.ADAMTS-4与冠状动脉易损斑块

        易损斑块破裂是导致急性冠状动脉事件和缺血性卒中发生的主要原因，早期发现易损或易破裂的斑块对该类疾病的预防有重要作用，进一步确定有意义的斑块易损性生物标志物对识别高危易损斑块具有重要意义。Wagsater等于2008年报道了ADAMTS-4和AS之间的可能联系，研究表明ADAMTS-4在人类颈动脉斑块和晚期冠状动脉斑块中高度表达。

        Kumar等研究ADAMTS-4在饮食诱导AS中的作用发现，随着敲除载脂蛋白E小鼠AS的进展，斑块中ADAMTS-4的表达增加，并首次证明了ADAMTS-4在敲除载脂蛋白E小鼠中参与饮食诱导的AS，ADAMTS-4的缺失可降低高脂肪饮食诱导的AS，增强斑块稳定性。Chen等研究显示ADAMTS-4水平与冠状动脉疾病(coronaryarterydisease，CAD)的严重程度独立相关(r=0.601，P<0.01)，并且是首项表明他汀类药物能降低人类血清ADAMTS-4浓度的研究报道，该研究认为ADAMTS-4血清水平在CAD患者中升高，并与疾病的严重程度呈正相关(P<0.05)，ADAMTS-4可能是预测CAD的独立因素。

        Lee等通过检测CAD切除标本中的ADAMTS，发现ADAMTS-4在巨噬细胞丰富的不稳定的冠状动脉斑块中高表达。Zha等报道急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndromes，ACS)患者血清ADAMTS-4水平升高与ACS相关(P<0.01)，可能是冠状动脉斑块易损的一个生物标志物。同年，Zha等再次报道，相对于对照组(30例)，ACS组患者(80例)血清ADAMTS-4水平升高[(47.5±9.0)μg/L比(100.2±31.6)μg/L，P<0.01]。

        ACS患者ADAMTS-4表达增加，可能促进AS的发展和斑块的不稳定性。因此，ADAMTS-4的表达可能是预测ACS严重程度的一个有价值的标志物。同样，Ulucay等的研究也提示CAD组患者(84例)的ADAMTS-4血清水平明显高于对照组(72例，P<0.05)，可以用于预测CAD的严重程度，该团队在体外研究中也发现ADAMTS-4可以作为炎性反应调节酶，其表达受细胞因子调节，其中转化生长因子β负责细胞生长、分化、迁移、凋亡和细胞外基质的合成，是一种多功能细胞因子，而ADAMTS-4的表达则被转化生长因子β1抑制。

5.小结

        ADAMTS-4作为一种新型金属蛋白酶，与AS易损斑块间的关系虽然已有一定的认识，但仍需进一步研究了解ADAMTS-4在AS易损斑块中的作用机制。综上所述，ADAMTS-4在心脑血管疾病发生、发展过程中具有重要的意义，血清ADAMTS-4可能是易损斑块的潜在生物标志物，将其作为治疗心脑血管疾病的新靶点将有广阔的应用前景，有望为AS易损斑块人群的预防、诊断、个体化治疗提供重要的分子依据和治疗靶标。

        来源：邓先明,陈光忠.解聚蛋白样金属蛋白酶-4与颈动脉及冠状动脉易损斑块关系的研究进展[J].中国脑血管病杂志,2020,17(10):627-630+635.