原发性中枢神经系统淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL)是一种罕见结外非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)，其具有高度侵袭性，常累及脑、眼睛、脊髓与软脑膜，而无全身性淋巴瘤的证据。PCNSL约占所有颅内恶性肿瘤4%，占结外淋巴瘤4%~6%。年发病率约为0.5/100万，随年龄增长发病率增加。

近年来，尤其是60岁以上人群，PCNSL发病率呈现上升趋势。PCNSL预后较差，未经治疗总生存期仅为1.5个月。PCNSL对放化疗十分敏感。针对PCNSL最佳治疗方案目前尚存争议，如何增加生存率仍是一个挑战。本文就PCNSL发生机制、临床特征、诊断及治疗等方面进行综述，并对最新研究加以介绍。

1.病理学与分子机制

PCNSL主要位于脑实质，肿瘤细胞核浆比例高，核异型性大，围绕血管生长，呈“花篮状”表现。90%以上PCNSL病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselargeB-celllymphoma，DLBCL)，表达CD20、CD19、CD22、CD79a等细胞标志，T细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和其他低级别淋巴瘤较少见。研究表明：CD79B激活和MYD88突变通过影响B细胞受体通路和Toll样受体通路在PCNSL发生中发挥作用。具有分裂能力的淋巴母细胞位于淋巴小结中央部，被称为生发中心，可不断产生淋巴细胞。但脑组织中不含生发中心，因此，研究认为PCNSL中的恶性B细胞在中枢神经系统外转化并迁移到脑组织。而这种B细胞迁移的趋向性，与超糖基化的SAMD14/neurabin-1自身抗原在中枢神经系统高表达密切相。

2.临床表现及影像学

PCNSL临床表现多变，进展快，常于数周出现神经受累症状。56%~70%表现为局灶性神经功能障碍，32%~43%表现为精神行为改变，颅内压增高症状(头痛、呕吐、视乳头水肿)占33%，14%为癫疒间发作。PCNSL多单发，常位于大脑半球、基底核区、胼胝体、脑室旁和小脑等位置，而位于眼睛、脑膜、脊髓较少见。病灶在MRI平扫T1WI呈低信号，T2WI与周围水肿相比呈相对低信号;增强后呈明显均匀强化，边界清楚;ADC值降低，在弥散加权成像(diffusion-weightedimaging，DWI)上弥散受限，呈高信号，这也反映PCNSL肿瘤细胞密度大、核浆比例高的特点。

近年，一些特殊MRI序列也被运用于对PCNSL进行鉴别诊断。PCNSL病灶处的脑血容量(CBV)与脑血流量(CBF)降低，在MRI灌注成像DSC(dynamicsusceptibility-weightedcontrastenhancedimaging)或ASL(arterialspinlabeling)上表现为低灌注。LU等研究动态增强(dynamiccontrast-enhancedimaging，DCE)对于PCNSL的诊断，由于PCNSL对血-脑脊液屏障破坏较大，导致血管通透性增加，Ktrans值反映对比剂从血管内血浆空间渗漏至细胞外间隙的速率，代表肿瘤对血-脑脊液屏障的破坏程度，因此，相比于胶质母细胞瘤，PCNSL的Ktrans值显著升高。

3.诊断

病人常因头痛、呕吐、意识行为改变、偏瘫、抽搐等症状就诊，病程多为数个月。影像学检查是诊断关键步骤，多为脑室周围单发病变，边界清楚，增强MRI均匀强化，一般伴有轻度周围水肿，但轻于转移癌水肿程度。钙化、囊变、坏死等极少出现。脑立体定向活检手术是该病诊断金标准。但需注意，激素使用会影响肿瘤病理表现，术前应避免使用，以防影响诊断。如无禁忌，可行腰椎穿刺术，收集脑脊液行常规、细胞学和流式细胞术检查。研究显示：58%~76%PCNSL病例存在MYD88突变，而这种突变在胶质母细胞瘤和其他转移瘤中未被检出。因此，典型影像学和脑脊液检测有助于PCNSL诊断，而无需活检。

MIZUTANI等发现，PCNSL病人脑脊液中的TACI和BAFF水平升高，通过决策树分析，当脑脊液TACI>12.65pg/ml、BAFF>0.12ng/ml时即可诊断，两者结合可作为PCNSL新生物标记。但该试验样本极为有限，实验组仅9例，仍需开展前瞻性多中心研究，以充分阐明脑脊液中BAFF分子系统与治疗的关系。

4.治疗及预后

4.1手术治疗

目前PCNSL病人手术治疗仅限于立体定向活检进行组织病理学诊断，不推荐手术切除。PCNSL对放化疗敏感，手术创伤大且可能导致新的神经功能障碍，对预后无明显帮助。但一项纳入526例PCNSL病人的Ⅲ期临床随机实验表明，活检病人无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)和总生存期(overallsurvival，OS)与肿瘤全切除或次全切除病人相比显著缩短，这表明肿瘤切除对PCNSL预后有促进作用。这一结论与传统观念大相径庭，考虑此试验为回顾性试验，存在诸多偏倚。因此，除危及病人生命，手术切除仍不推荐。

4.2全脑放疗(whole-brainradiotherapy，WBRT)

PCNSL通常是弥漫性全脑浸润性疾病，局部放疗极易复发，因此，临床选用WBRT。在大剂量甲氨蝶呤使用前，WBRT一直是主流，有较好疾病缓解率，总反应率可达90%，但OS仅12~18个月，易复发，五年OS<20%。传统一线治疗方案以大剂量甲氨蝶呤(high-dosemethotrexate，HD-MTX)为基础诱导化疗，实现影像学完全缓解(completeresponse，CR)，WBRT作为巩固治疗，此方案中位OS可达30~50个月。但该方案会导致严重神经毒性，且毒性随着病人年龄和放疗剂量增加而增加，表现为记忆力下降、认知功能损伤、步态障碍、痴呆等症状，严重影响病人生活质量。

因此，大剂量化疗加自体干细胞移植(autologousstem-celltransplantation，ASCT)作为一种新的巩固治疗方案被提出。在一项纳入140例60岁以下PCNSL病人的Ⅱ期随机实验，评估两种巩固治疗方案的效果和治疗相关毒性，WBRT和ASCT的2年PFS占比分别为63%和87%，4年OS占比分别为64%和66%。这表明，两者均是有效巩固治疗方案，但考虑到WBRT的高复发率和神经毒性，ASCT似乎是一个有效的替代方法。FERRERI等等研究也得出相似结论。但需注意，与ASCT相关的血液学毒性发生率较高，对认知功能的影响也有待研究，最适宜人群尚不明确。故需根据病人实际情况，选择最合适的巩固治疗方案。

4.3化疗

PCNSL对化疗敏感，但与系统性淋巴瘤不同，PCNSL不适宜采用R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案，可能与血-脑脊液屏障有关。HD-MTX(>3.5g/m2)可穿过血-脑脊液屏障发挥作用，是PCNSL诱导治疗的基础用药。FERRERI等将阿糖胞苷(Ara-C)加入HD-MTX中，发现MA(HD-MTX+Ara-C)方案使CR从18%提高到46%，PFS从3个月延长至18个月。替莫唑胺(TMZ)是一种口服烷化剂，可穿透血-脑脊液屏障并在中枢神经系统中有较高浓度，常用于胶质瘤化疗。研究表明：甲氨蝶呤与替莫唑胺联合使用的客观缓解率可达到70%~80%。这些研究均表明联合化疗效果要优于单一制剂。

利妥昔单抗(rituximab)是一种直接作用于B细胞表面抗原CD20的单克隆抗体，常用于治疗系统性淋巴瘤。绝大部分PCNSL为DLBCL，也表达CD20抗原，理论上利妥昔单抗也可在PCNSL治疗中发挥作用。CHEN等研究表明：RMT(利妥昔单抗+HD-MTX+TMZ)治疗组2年PFS为81.3%，MT(HD-MTX+TMZ)治疗组2年PFS为46.5%(P=0.019)，证明利妥昔单抗可改善预后。但在另一项多中心Ⅲ期临床实验却得出截然相反的结果，该研究发现联合使用利妥昔单抗并不能改善OS或PFS，并不推荐该药作为一线方案。但该研究以无事件生存期作为主要终点，未经证实的完全缓解与部分缓解难以区别，且巩固治疗在不同年龄组之间存在差别，这些因素均可能造成偏倚。关于利妥昔单抗的使用疗效，仍需进一步研究观察。

TheInternationalExtranodalLymphomaStudyGroup-32(IELSG32)随机实试验结果表明：MATRix(MTX+Ara-C+塞替哌+利妥昔单抗)有着更好预后。与其他联合用药相比，MATRix有着更好2年PFS和OS数据，且未增加严重化疗副反应。该试验对70岁以下PCNSL病人采用MATRix方案诱导治疗提供高级别证据，并为未来随机对照实验提供基础，在PCNSL治疗研究进展中有着极其重要的作用。虽然PCNSL治疗取得很大进展，但关于最佳治疗方案尚未达成统一共识。专家一致认为，HDMTX是综合治疗的基础，联合化疗或放疗需根据病人具体情况而定。

4.4老年与复发病例的治疗

年龄是影响PCNSL预后的独立危险因素，老年病人治疗需考虑基础功能状态与合并疾病。对可耐受化疗的老年病人，可予HD-MTX初始治疗，单独用药或口服烷化剂联合用药。因WBRT发生晚期严重神经毒性概率较高，不适合作为高龄病人的巩固治理，建议避免或延迟至复发时才使用。虽然PCNSL对放化疗敏感，但超过一半病人会复发，且复发病人预后差。

对复发病人最佳治疗方案尚不明确，挽救治疗主要取决于年龄、既往治疗及反应、当前状态等因素。既往使用MTX获得CR病人可再次使用HD-MTX，约半数病人可获得CR。未接受大剂量化疗和ASCT治疗、身体状况较好的年轻复发病人，可给予大剂量化疗和ASCT治疗。未接受WBRT作为初始治疗的复发病人，放疗也是一种有效选择。

4.5新药的治疗

来那度胺是一种免疫调节剂，通过改变肿瘤细胞微环境和刺激效应细胞活化，干扰肿瘤细胞生长和增殖。研究表明：50例接受来那度胺和利妥昔单抗治疗的病人，67%缓解，中位PFS为8.1个月，中位OS为19.2个月。来那度胺与利妥昔单抗联合有较好反应率，但持久缓解的效果有限。伊布替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，根据其在DLBCL活化B细胞亚群的活性，用于治疗复发或难治型(relapsed/refractory，r/r)PCNSL。一项Ⅱ期实验对52例PCNSL仅使用伊布替尼治疗，50%病人有临床反应，其中10例获得CR。在副作用方面，除常见副作用外，2例病人出现肺曲霉菌感染。

目前，关于伊布替尼的临床证据仅限于非比较性研究，其疗效和副反应仍待进一步研究。西罗莫司是一种mTOR抑制剂，一项前瞻性研究将其用于r/rPCNSL，虽然近一半病人可观察到缓解，但中位PFS仅为2.1个月，治疗相关毒性很大，不推荐一线治疗。

5.展望

PCNSL相关研究已取得相当进展，但改善病人预后需要的不仅仅是新药或新的生物靶点。从当前研究可发现，通过优化目前治疗方案，特别是一线治疗方案，PCNSL病人预后还有相当大提升空间。除了新药开发，更需要新的方法甚至国际间合作，以实现PCNSL肿瘤精准治疗。

来源：攸娜,刘羽阳,张家墅,张军,许百男.原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断及治疗[J].中国微侵袭神经外科杂志,2020,25(08):379-382.