癫痫患者常常在发作时出现意识障碍，这可能涉及大脑响应性、自我意识和主观体验的改变。上行网状激活系统和近边缘额顶联合皮层被认为是产生意识的解剖基础。网络抑制假说提出了在失神发作(absenceseizure)、复杂部分性发作(complexpartialseizure，CPS)和全面性强直-阵挛性发作(generalizedtonic-clonic，GTCS)中，意识受损的共同神经解剖学基础。除了重度颅脑损伤造成的慢性意识障碍之外，在清醒的患者身上研究可逆的意识障碍，最好的范本就是癫痫，但癫痫患者的意识障碍是如何发生的，如何能改善意识障碍后的认知和记忆功能，是非常需要深入探讨的问题。

1.意识的概念及组成

临床对“意识”的定义，包括觉醒的程度、对外界环境感知的能力，并能够作出适当反应。这些概念集中于个体对环境的响应性，其中大部分可以尝试通过标准化量表进行一系列临床观察来客观地评估，包括格拉斯哥昏迷量表(Glasgowcomascale，GCS)和昏迷修订量表(comarecoveryscalerevised，CRS-R)等。1886年，英国一位哲学家及神经外科医生Horsley首次提出意识水平与大脑皮质的功能有关。

19世纪末，Ramón首次描述了大脑皮质的外观，严重的皮层损伤会造成意识丧失。1940年，德国神经学家和心理学家Kretschmer发现大脑皮质对于睡眠觉醒周期没有必要，若脑干功能保留，觉醒状态存在。所以，意识的解剖基础初步定义在依赖于丘脑、上脑干和基底前脑的联想皮层和皮层下唤醒系统。

临床研究中较少关注广义的意识概念，包括自我意识、主观体验和对这些主观体验的回忆。自我意识的相关概念涉及经验的主观归属感，并且涉及与自主意识相同的副边缘系统。主观经验与皮层副边缘前额和顶叶区域有关，包括直接连接和通过丘脑连接的前扣带回/内侧前额叶，以及后扣带回/内侧顶叶皮质。主观体验记忆是时间自我意识的一个重要组成部分，被描述为延伸的自我意识。理论上，意识的损害可能通过破坏这些皮层-皮层下系统的一个或两个部分而发生。

2.不同类型癫痫中意识改变的形式

历史上，Jackson认为癫痫患者的意识障碍依赖于癫痫的起源，并扩散到更高中心。Penfield和Jasper团队后续研究强调了皮层下结构在意识中的重要性。Penfield观察到，具有大范围皮质病变或胼胝体病变的癫痫患者意识损害较小。而压迫脑干可导致立即的、可逆的意识丧失，这表明间脑和脑干是影响意识的主要结构。Jasper还提出，癫痫放电影响双侧颞叶才能造成意识丧失，并称之为伴有遗忘的自动症。早期大脑半球切除术的研究结果证实，单个大脑半球和完整的脑干连接足以维持正常意识。

癫痫发作的半球侧向性似乎影响意识，左半球通常负责听觉和语言技能，而右半球则负责感知身体和情感。据报道，与右侧颞叶癫痫相比，左侧颞叶癫痫更容易泛化并伴有发作后失语。有研究对142例手术前受试者进行颅内监测，并评估了意识丧失患者反应性的改变;结果发现双侧癫痫发作与意识障碍有关。

在所调查的患者中，33%(21例)的额叶癫痫患者，25%(88例)的颞叶癫痫患者和50%(4例)的枕叶癫痫患者在癫痫发作期间对刺激有反应，50%的颞叶癫痫患者能够回忆这些刺激。在原发和继发GTCS发作期间，伴有高频EEG活动的持续肌肉收缩10～20s之后，伴有阵挛活动和发作后阶段有节奏的肢体收缩。这个期间患者是无意识的，对外部刺激没有反应，没有回忆。

失神发作癫痫的特征是短暂的意识丧失和轻微的运动改变，典型的失神发作与高振幅3Hz的尖波脑电联系在一起，意识通常短暂地受损。部分性发作可进一步分为简单部分性发作，伴意识保留，或伴意识丧失的复杂部分性发作。对于颞叶起源的癫痫发作，单纯性局部发作可包括自主神经、精神症状和上腹部症状，但意识、语言，以及记忆存储处理相对未受影响。CPS多起源于内侧颞叶，并常伴有意识障碍。CPS发作一般持续15s～3min。

颞叶起源的复杂部分性癫痫发作通常涉及初始运动抑制、自动性、反应迟钝、发作后混乱和事件遗忘。虽然内侧颞叶功能障碍将会导致记忆力丧失，但是为何在颞叶癫痫发作中深层错配意识如此普遍，仍然存在争议。单侧颞叶癫痫活动被认为是通过改变反应性而损害意识;位于语言优势颞叶外侧皮质，或非主导额叶广泛的皮质受累更容易发生意识损害;证据支持左侧颞叶癫痫电活动最容易引起意识障碍。另外，无反应可能是继发于失语，无法回忆可能与遗忘相关，而不是意识的丧失。患者主观评估可以为评估提供有用的附加信息。

3.不同类型癫痫中意识改变的可能机制

默认网络结构主要包括楔前叶、内侧额叶和顶叶的皮质。当大脑处于静息状态时，默认网络结构仍处于激活状态;但当大脑工作时，默认网络结构会处于静息状态。研究显示CPS、原发GTCS和继发SGTCS癫痫患者伴意识障碍时，默认网络均处于不正常状态，且都伴有脑干上部、丘脑等区域的异常改变。

有学者采用SPECT研究发现，CPS患者内侧颞叶的活动增加，并伴有丘脑、脑干上部以及默认网络(DMN)的改变。脑功能磁共振(fMRI)和SPECT研究证实，PGTCS和SGTCS患者的丘脑、脑干上部、基底节及DMN均有不同程度的改变。Blumenfeld等及Cabaza等总结研究结果后认为，尽管癫痫在行为表现、病因和电生理方面存在差异，但各种导致意识障碍的癫痫发作均涉及大脑同一特定的皮质及皮质下脑区的网络结构。这与Lou等的观点相似，认为意识是由大脑皮质、丘脑和网状结构组成的闭合环路系统产生的。

Blumenfeld将大脑这一特定的区域称之为意识系统，包含双侧丘脑、脑干、内侧额叶、双外侧额叶顶叶联合皮质脑区、楔前叶、扣带回等脑区。针对癫痫的意识丧失，有学者提出了一种网络抑制假说。根据这个假说，失神发作、CPS与GTCS共有一种意识受损的神经解剖学基础。被广泛认为的“意识系统”包括内侧丘脑、上脑干、半球间区域(内侧额叶皮质、扣带回和楔前叶皮质)以及外侧额叶和顶叶联合皮质。有人提出，皮层激活所必需的皮层下区域被癫痫发作活动传播到，使皮层下降到无意识的抑制状态。

丘脑和上脑干异常活动的增加，扰乱了中线唤醒系统，并阻止皮质的正常激活。这导致额顶联合皮质功能异常降低，其原因可能是抑制性输入增加和/或兴奋性输入减少，导致意识障碍。在大多数GTCS和颞叶复杂部分性癫痫发作之后，存在一个意识受损的后期伴有额顶联合皮质的活性降低。大多数失神发作后，不存在意识损害。网络抑制假说得到以下观察的支持，即继发性GTCS在发作期间丘脑、中脑和小脑的脑血流量异常增加，而额顶联合皮质的脑血流量减少。

人和动物的电生理学研究还表明，边缘(海马)癫痫发作通过破坏中线皮层下网络对新皮层产生远程抑制效应;表现为1～2Hz高振幅慢波，被认为是类似于昏迷、深度睡眠或脑病(而不是癫痫的传播)。额顶联合皮质的这种异常功能减退与快速多刺激活动，与边缘系统和其他皮层下结构的CBF增加形成对照。

4.神经调控改善癫痫中意识水平的机制及应用

4.1迷走神经电刺激(vagusnervestimulation，VNS)

有关VNS对脑干皮质活动及脑干弥漫性投射核(如蓝斑、孤束核、丘脑和边缘结构)影响的理论已得到广泛关注。孤束脑干核是迷走神经传入纤维的主要中继站，该核广泛投射到前脑、脑干、丘脑的许多区域及参与学习和记忆形成的区域(杏仁核、海马)。VNS诱导蓝斑和A5去甲肾上腺素能核Fos免疫反应。在大鼠中，蓝斑的损伤会消除VNS的有益作用。使用创伤性的侧方液体撞击损伤大鼠模型实验显示，VNS能促进恢复速率，以及运动和认知恢复的程度。

在临床研究中，已经发现VNS促进CSF中儿茶酚胺代谢物和α氨基丁酸水平的增加，并且还影响整个皮质的同步性，增强γ频率同步性，同时降低θ和δ的同步性。神经内分泌激素如促肾上腺皮质激素、肾上腺素、皮质醇与觉醒相关，被认为能介导记忆的唤醒。许多调节记忆的神经激素不会自由地穿过血-脑屏障。VNS可增强迷走神经传入纤维参与被神经调质激活的外周受体，向中枢神经系统传递信息。大鼠模型实验显示，底层VNS记忆效应的神经机制与通过增强峰电位幅度增强海马突触的可塑性。

很少有临床研究涉及VNS治疗癫痫患者认知功能的改变，也没有临床研究专门涉及VNS对意识的影响。植入VNS的癫痫患者警觉性增加，但这似乎并没有影响患者的记忆。一项小型的病例对照研究(n=16)，使用韦氏记忆量表Ⅲ和记忆观察问卷进行测试结果显示，VNS患者的客观记忆评分与接受药物治疗12个月以上的患者(n=9)相比，没有任何显著差异。另一项小型研究(n=12)观察失配负波的潜伏期和振幅，观察癫痫患者的短期记忆，在VNS植入12个月后没有显示出显著变化。

在一个小样本研究(n=5)中，VNS被应用在记忆巩固过程中，VNS0.5mA相比假刺激对照组最大限度地提高言语记忆能力。VNS的电流临床使用范围为1～2.5mA，0.5mA对认知记忆的影响比对语言记忆的影响相对较低。Hoppe等对36例VNS植入后的癫痫患者进行研究，在标准临床刺激参数的6个月前后没有检测到注意、运动、记忆和执行功能的变化。Helmstaedter等在词和设计的呈现和识别过程中均采用1～2.5mA急性刺激模式，结果显示图形记忆下降，而非言语记忆。在慢性刺激期间，决策时间有所改善。

Dodrill等分析比较了行VNS高刺激和低刺激治疗3～4个月的癫痫患者认知测试结果，发现两组患者之间的差异无统计学意义。在VNS治疗抑郁症患者中，已经报道了认知的改善，但是这些主要发生在情绪障碍临床改善的患者中。

4.2脑深部电刺激(deepbrainstimulation，DBS)

尽管皮层被认为是影响癫痫发生的主要因素，但最近的研究证据强调了皮层下结构在癫痫的起始、传播和控制中的作用。DBS的许多靶点已经应用于癫痫治疗中，包括丘脑(包括前核和中央中核)、小脑和基底神经节(丘脑下核、尾状核、网状黑质)。丘脑，由脑干和基础前脑唤醒系统共同支配，可能与被认为通过分布式的唤醒调节机制支撑意识的神经回路连接。如果是双侧病变，则中央丘脑内的局灶性脑损伤可引起意识障碍。

丘脑前核(anteriornucleusofthalamus，ATN)被认为是边缘性癫痫发作的基础网络中央核，是多中心DBS试验(SANTE)治疗难治性局灶性癫痫发作的刺激部位。在DBSSANTE试验3个月盲期结束时，双侧丘脑前核刺激组与对照组患者在认知功能和情绪方面比较，没有任何明显的差异。

丘脑中央核(centromediannucleus，CM)参与介导大脑皮层兴奋性的网状丘脑皮层系统，被认为是调节警惕性的组成部分。然而，很少有DBS治疗癫痫的效果与意识和认知关系的报道。

一项双侧丘脑中央核DBS的小规模前瞻性研究(n=7)发现，低强度刺激并不会显著改变脑电图;然而，高强度刺激可引起慢波或2～3Hz棘波;但认知功能没有发生与DBS相关的改变。丘脑中央核DBS也被用于运动障碍治疗。Irmak等采用双侧丘脑中央-束旁复合体(centromedian-parafascicular，cm-pf)和腹侧复合体(ventralisoraliscomplex)DBS治疗15例抽动秽语综合征患者，术后随访24个月未发现DBS前后患者的认知功能有明显的差异。

有研究报道，在全身麻醉下行单侧苍白球内侧部(globuspallidusinterior，GPi)DBS治疗颈部肌张力障碍，可引起患者与刺激强度成正比的一过性觉醒状态。该刺激强度引起与言语命令或外部刺激有关的睁眼，但没有可观察到的意识内容;EEG表现为双侧γ频率(40～120Hz)，与自主觉醒相关。这种全麻后大脑皮层下DBS引起患者一过性觉醒状态，被认为是通过直接刺激兴奋觉醒回路或抑制基底前脑的睡眠促进中心来逆转麻醉诱导的抑制所致。

4.3直接脑皮层刺激(directcorticalstimulation，DCS)

重复经颅磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)可降低运动皮层的兴奋性，而高频rTMS可导致癫痫发作。rTMS更有可能对皮层凸面病灶定位清楚的患者有效。有文献报道，抑郁症患者经高频刺激(特别是左背外侧前额皮质)治疗后认知功能有改善，但其机制尚不清楚。癫痫灶直接植入的皮层刺激显示出其抗癫痫作用的潜力。用颅内电极的原位连续监测脑电活动的反应性神经刺激系统(NeuroPace)，采用复杂算法以识别癫痫发作;并发出短暂的电刺激抑制癫痫发作。直接皮质刺激对癫痫患者意识方面的影响尚不清楚。

5.结论与展望

癫痫患者的意识常常在发作时受到干扰。这可能涉及大脑响应性的改变，或自我意识和主观体验的改变。上行网状激活系统和边缘额顶联合皮层被认为是当前产生意识的解剖基础。网络抑制假说提出了在失神发作、复杂部分性发作和GTCS期间意识障碍的共同神经解剖学基础。

VNS、DBS、DCS和rTMS是目前公认的治疗癫痫的神经调控手段。动物实验研究表明，VNS对海马长时程工作记忆的增强有积极的影响。在临床研究中发现，VNS治疗对于警觉性增加和短期与长期的记忆巩固都有效果。DBS选择双侧额叶或中央丘脑核团作为靶点均不影响认知功能。单侧苍白球DBS可引起全麻患者短暂的清醒。随着植入式神经调控技术的发展，丘脑DBS作为一种临床干预手段越来越被确立;但需要研究刺激参数变化对意识和认知功能的影响，以及如何发挥疗效改善患者的生活质量。

来源：杨艺,牛弘川,刘献增,何江弘,赵元立.意识障碍在癫痫中发作及调控机制的研究[J].临床神经外科杂志,2020,17(04):466-469.