脑海绵状血管瘤(cerebralcavernoushemangioma，CCM)是异常大的“低流量”血管集合。McCormick(1966)认为CCM是4类脑血管畸形之一，其余3种包括毛细血管扩张、发育性静脉异常(DVA)和动静脉畸形(AVM)。一般认为脑干海绵状血管瘤(brainstemcavernoushemangioma，BSCM)属于先天性疾病，但随着认识的深入，有学者认为后天因素如接受辐射等亦可导致CCM的发生。

CCM有家族性和散发性两种形式，绝大多数的CCM是偶发性，其特点是孤立的单个病变;而家族性CCM具有常染色体显性遗传的特点，往往出现3个基因CCM1/KRIT1、CCM2/malcavernin和CCM3/PDCD10其中的一个突变。此类CCM会发展为多种血管病变，并且病变的数量和大小会随着年龄的增长而增加。同时该研究发现，CCM起源于小部分间充质/干细胞标记物的CCM3功能缺失的突变内皮细胞，该突变细胞可诱导周围野生型内皮细胞表达间充质/干细胞标记物，从而促进CCM的生长;由此支持CCM具有良性肿瘤特征这一概念。

中枢神经系统的任一部位均可出现CCM，其中位于脑干的海绵状血管瘤占所有中枢神经系统CCM的4%～35%，其中以脑桥海绵状血管瘤最多见，这可能与脑桥大小和位于脑干中心有关。BSCM是血管内皮细胞分裂增殖的动态病理过程。早期为毛细血管扩张，晚期为海绵状血管瘤，病灶反复出血及机化，伴随胶质增生以及毛细血管增大。BSCM与AVM的区别在于前者没有弹力纤维和肌组织，也存在完整的供血动脉及引流静脉。虽然BSCM与毛细血管扩张症一样存在异常扩张的血管团，区别在于前者中间不存在正常神经组织。

BSCM的影像诊断主要包括头部CT、MRI及DSA，一般而言，MRI对BSCM影像诊断的敏感性、特异性及对病变结构的成像显示均优于CT。BSCM的MRI影像特点是T1WI和T2WI呈高信号或混杂信号，部分病变呈现典型的“桑葚”或“爆米花”结构，在T2WI病灶周边呈低信号(含铁血黄素成分)，水肿不明显。

梯度回波(GRE)扫描有助于发现小的海绵状血管瘤，从而可帮助诊断多发BSCM。BSCM的DSA检查一般无明显特异性表现。临床上BSCM随访复查的主要方法优先选择MRI。MRI还可以帮助鉴别肿瘤出血和多发BSCM破裂出血，但是对于单个BSCM的鉴别有时候较困难。部分病变在术中肉眼可见一边界清楚的“桑葚”样团块，最终诊断依靠病理组织切片结果。

文献报道CCM年出血率(AHR)为0.7%～4.1%，而BSCM的年出血率为2.3%～6.8%，再出血率为5%～21.5%;其致命性出血发生率可能高达21%。这些文献报道的出血率差异与选择差异、个体差异、疾病特异性、出血事件定义不同、随访时间不同和回忆偏倚等因素影响有关。BSCM出血危险因素相关研究普遍认为，先前的出血病史是未来出血事件的重要危险因素，其他因素包括病变位置、大小、多样性以及相关DVA等。因为放射治疗也是BSCM的治疗方案之一，所以放射治疗剂量可能影响再出血率;但尚无研究证明两者之间的相关性。较有争议的出血危险因素是性别。

有研究发现女性患者存在妊娠期出血现象，认为女性的海绵状血管瘤更容易出血。故有研究支持女性与海绵状血管瘤发病率有关，但也有研究认为性别差异不是危险因素。BSCM出血可导致严重的临床症状，包括脑神经功能障碍、偏瘫、偏身感觉障碍、呼吸功能障碍及意识障碍等，累及小脑时可出现小脑症状，包括步态异常和眩晕等;邻近脑室受累可出现脑积水的症状。

随着多模态导航和电生理监测技术的迅速发展，许多脑干深部的海绵状血管瘤也可通过手术安全区域完整切除病变。完全切除的BSCM在脑干病变中可以实现治愈的效果。虽然显微外科手术可以显著降低未来出血的风险，但术后可能出现严重的并发症，特别是轴内BSCM。甚至有的BSCM的术后并发症远超过非手术治疗的并发症，因此手术仍然具有挑战性。放射外科手术治疗CM可以降低出血风险，这为治疗BSCM提供了一个非常有用的视角，因此提出将伽玛刀放射治疗(Gammakniferadiotherapy，GKS)作为一种有效的替代治疗方法。

有争议的是如何选择合适的治疗方式。无论选择何种治疗方法，一致的目标是降低病变再出血和避免病变复发引起的并发症。关于手术外科切除和放射外科治疗效果的研究表明其各有利弊，存在争议，还与患者个体差异及疾病自然史的异质性有关。因此彻底了解该病变的自然史可以避免不必要的病态干预。现对BSCM手术切除与放射治疗的效果和并发症，以及如何选择治疗方案及并发症的防治综述如下。

1.手术治疗BSCM

1.1显微手术治疗效果

2010年Ohue等总结了36例BSCM患者的手术治疗效果，全切除率为91.7%，8.3%的患者术后神经功能状态加重。随后，Pandey等于2013年报道了136例BSCM患者术后远期随访结果，表明有61%的BSCM患者术后神经功能状态改善，26%没有变化，13%加重。Li等一项纳入242例BSCM患者的回顾性分析显示显微手术全切病灶的比例为95%;术后89.4个月的随访显示，神经系统功能状态获得改善的比例为60.7%，28.9%没有变化，10.3%症状加重;术后年出血率下降至0.4%，但是早期术后并发症的发生率约为46.3%。

Gross等总结了2012年1月之前报道的1390例BSCM手术治疗效果，全切除率为91%，术后症状改善与无改变的比例为84%;但整体的早期术后并发症发生率为45%，且12%患者需要气管切开术和/或胃造口术，远期神经系统状态加重的比例为16%;总的手术和/或手术相关并发症的死亡率为1.5%。Garcia等2015年报道的研究结果与其类似。近期，Hui等的一个纳入120例BSCM患者的回顾性队列分析显示，手术治疗的安全性较高，其全切率高达96.7%(116例)，次全切除率为3.3%(4例);术后71例患者(67.0%)的神经功能状况有改善，24例患者(22.6%)神经功能状态不变，仅2例患者(1.7%)死于手术相关并发症及2例患者术后复发。

最近，Zaidi等一个纳入397例BSCM患者手术治疗的回顾性研究，经35.5个月随访发现，63.7%的BSCM患者术后神经功能状态改善，36.3%的患者没有变化或加重，约15%的患者需要气管切开和/或胃造口术，总体死亡率为1.0%。目前大部分研究纳入的BSCM患者，病变所在的脑干位置手术相对容易到达，如脑干后部或外生病变，这在一定程度上提高了全切率，同时降低死亡率，有利于保护神经功能。以上研究结果表明，目前显微手术切除BSCM全切率较高，手术死亡率在相对可被接受的范围之内。对应的，术后神经功能状态改善和/或保持神经功能状态不变的几率较大。

1.2手术并发症及防治

如何降低手术并发症主要分为以下3个方面。首先，灵活掌握显微手术切除指征和准确选择手术时机可以显著提高手术全切率、改善术后神经功能状态及降低手术并发症的发生率。国内外文献总结了诸多BSCM的手术指征，目前尚未形成指南与共识。手术指征考虑因素包括：有无症状、神经功能状态、病变位置深浅、病变大小、出血次数和手术时机等。

手术切除适应证包含以下5点：(1)症状性BSCM，尤其是神经功能障碍进行性加重;(2)既往有出血病史的症状性BSCM或多次出血病史;(3)病变体积较大(≥2cm3)，占位效应明显和/或周围水肿明显;(4)病变相对表浅(≤2cm)，如位于脑干软脑膜或室管膜表面;(5)位置相对深在的病变，如反复出血、症状持续加重，严重威胁患者生命安全的亦可考虑手术治疗。

陈立华等在成功完成86例BSCM显微手术切除的基础上结合国内外研究报道，提出BSCM最佳的手术时机在病变出血之后的10～28d之间。但仍需要大型、多中心临床观察结果和循证医学证据来完善手术治疗BSCM的适应证及手术时机。此外，患者的基础情况，如年龄和有无基础疾病(高血压、 及冠心病等)的影响，也需要更多临床数据证实。临床实践中发现患者的心理素质也可影响BSCM出血事件，如当告知BSCM患者采取保守治疗时，往往会对患者造成巨大的心理压力，由此产生的紧张情绪和血压升高导致平均脑血流量增多等一系列反应。其次，选择恰当的手术入路，充分显露病变可减少对脑干损伤，降低术后并发症发生率。

目前手术切除BSCM已经获得了较高的全切率和满意的术后症状改善率。经验丰富的神经外科医生根据CM所处位置，采取合适的经典手术入路切除病变，主要包括：(1)额颞开颅翼点入路，切除腹外侧中脑CM;(2)乙状窦后入路，切除脑桥或延髓腹外侧CM;(3)远外侧入路，切除腹侧脑桥或延髓CM;(4)幕下小脑上入路，切除中脑背侧CM;(5)枕下膜髓帆入路，切除脑桥或延髓背侧CM;(6)颞下入路，切除脑干外侧CM。

确定入路后，一般选择从脑干表面离肿瘤最近的区域进入。基本目标和原则是尽可能避免损伤正常组织且彻底切除病变。对于多发病变，一个手术入路不能切除两个病灶时，应考虑分期手术和用不同入路完成。同时术前DTI检查显示病变是否累及神经纤维束或病变周围神经纤维束的情况，术中导航及神经电生理监测，可帮助术者掌握脑干内重要的核团及传导束，这对减少脑干纤维束损伤至关重要。最后是外科医生手术操作。

与非脑干部位的海绵状血管瘤不同，病变与脑干组织粘连紧密，而且操作空间相对狭窄，探查显露病变的过程应尽可能使用明胶海绵和棉片，而不用牵开器。因为过多的脑干机械牵拉，可损伤脑干正常供血动脉和引流静脉。双极电凝最好能保持持续滴水且调低电量，以减少对脑干的热损伤。应综合考虑病变大小、位置的深浅及包膜完整与否来决定是否整块切除病变。通过以往的手术经验发现，在BSCM病灶周围的含铁血黄色素层可以充当手术界面，切除病变可以保留该层次。

临床上常见的手术治疗相关症状治疗措施：手术切除病变后患者的心率变化极大，或心率在过快与过缓之间剧烈波动，应对患者实行24h心电监护;予以药物控制的同时，床旁随时准备除颤仪应对心跳骤停。术后呼吸频率快、节律乱及存在呼吸暂停现象的患者可以尽早针对性地实行气管切开术，同时适当镇静，必要时予以呼吸机辅助呼吸;咳嗽反射极差或消失的患者更应加强肺部护理;吞咽功能障碍或者存在较大风险呛咳患者，应适当留置胃管或空肠管以保证营养及防止误吸等意外发生。对神经功能障碍患者可早期开始康复训练等等。

2.放射治疗

长期以来立体定向放射外科(stereotacticradiosurgery，SRS)或GKS作为当外科手术切除风险较大时的替代治疗方案。放射治疗主要是以立体定向方式、合适的放射剂量照射病变血管。早期观点认为放射治疗可使CM体积缩小，降低再出血率。与手术切除治疗不同的是放射治疗一般无法使得病变完全消失，所以临床医生更关注的是放射治疗之后的BSCM再次出血事件、病变大小的变化及放射治疗相关并发症。

2.1放射治疗研究现状

BSCM出血事件及相关风险常用的指标是年出血率(AHR)。计算GKS前的年出血率是用确诊BSCM之后到接受GKS之间观察到的出血事件数除以所有患者自确诊到接受GKS的总年数。目前这种计算方法普遍被大多数研究者接受。因为第一次出血的日期就是确诊的当天，所以出血事件数量的计算不包括第一次出血。GKS后的年出血率计算是从GKS治疗开始到最近的临床随访。目前大多数研究表明，放射治疗BSCM之后，通常要经历2年的潜伏期，出血的风险才会最大程度降低。

Hasegawa等2012年的研究显示，对于高风险、症状性的间脑或脑干BSCM患者，在放射治疗后2年内再出血率从33%降低至12.3%，并且2年之后的年出血率进一步降低至1%以下。随后，有研究结果显示接受GKS之前年出血率为27.31%(22事件/80.55年)，接受GKS之后2年内年出血率为2.46%(2事件/81.16年);GKS后的年出血率显著下降(P<0.001)。

Hong等研究报道，43例BSCM患者在GKS治疗后的前两年内，有3例患者发生出血(年出血率为3.92%)，2年后1例患者发生出血(年出血率为1.85%);并且只有1例患者出现新的神经功能缺损症状，没有死亡病例。最近一项研究表明，BSCM在GKS治疗前年出血率可高达40.06%。

目前放射治疗BSCM的剂量在12～14Gy之间，使用该范围内剂量可以降低放射治疗的相关并发症。然而，放射治疗BSCM的最佳剂量范围尚未完全统一。Lee等和Kim等提出边缘剂量低至11Gy，以减少BSCM患者的辐射相关并发症。该剂量治疗后2年内的年出血率为2.4%～3.8%，且神经系统症状得到改善。

另有研究结果表明，放射治疗剂量取低值对应的治疗后放射诱导相关并发症的发病率亦偏低。类似的结果还见于Li等(2014年)54例症状性BSCM患者的研究，患者接受SRS剂量分别为13.1Gy和13.7Gy，在治疗后2年内的年出血率分别为7.06%和9.84%，放射治疗诱导的并发症发生率为8.2%。SRS治疗BSCM患者的临床结果包括放射诱导相关并发症和影像资料上的病变体积改变。一项纳入19例患者的研究结果显示，其中16例患者(84%)治疗后神经系统状态获得改善或稳定;在早期和远期随访中所有患者均没有出现SRS相关不良事件，如急性脑积水等。另外，4例患者在GKS治疗后病变体积显著缩小，而15例患者的CM体积没有明显改变。远期随访发现，所有患者在GKS治疗之后病变均没有完全消失。

Park等类似研究结果显示，38例症状性BSCM患者在SRS治疗后，其中症状得到改善者25例(65.8%)，12例患者症状没有改善，1例患者出现放射诱导性水肿而导致症状加重，该患者经糖皮质激素治疗1周后得以恢复;整个随访期间没有患者死亡。该研究将GSK治疗前后MRI上的病变体积改变>20%定义为显著变化，结果显示45例患者中的32例患者(71.1%)出现病变缩小，13例患者(28.9%)病变大小无明显变化;且远期随访MRI复查显示没有肿块继续增大者。

SRS治疗BSCM后2年内患者的年出血率明显降低(约5%)，放射诱导相关并发症发生率也在可接受的范围内。SRS治疗虽然无法使得病变完全消失，但可以使得病变显著缩小。SRS治疗BSCM似乎很有前景，但仍需要更多的研究数据来支持。因为到目前为止，也有不支持SRS治疗BSCM的研究结果，这可能与较大的放射诱导相关并发症发病率有关。

2.2放射治疗并发症的防治

放射治疗并发症包括新的局灶性神经功能缺损、脑积水和疼痛等。临床和影像学随访是积极预防放射性坏死的措施。在临床上治疗放疗相关并发症通常使用糖皮质激素，以降低放射性损伤;同时注意保护胃黏膜，预防应激性消化道出血。对于接受放射治疗后再次出血的患者，可根据情况选择再次行放射治疗或者显微手术治疗。此两种方案治疗后的随访显示无再次出血事件发生。

关于BSCM放疗治疗剂量的研究较多，但是缺乏大数据证据形成统一标准。以后需要更多专注于放射剂量和放疗疗程的研究，使其更规范化、个性化。

3.保守治疗

BSCM的保守治疗可以分为两大类，一类是无症状性BSCM的保守治疗，偶然发现的无症状性BSCM多见于病变没有破裂出血病史，可以选择保守治疗。既往有出血病史的无症状性或者轻微症状的BSCM患者，往往病变较小、出血较少或出血未造成明显的神经功能障碍，可以选择观察。另一类是症状性BSCM的保守治疗。对病变位置较深、症状较轻的BSCM，详尽分析手术指征，对手术治疗无法保障全切病变或术后极大概率出现严重神经功能障碍的患者，应建议保守治疗。但是，既往有出血史并伴局灶性神经功能障碍的BSCM患者保守观察治疗，其获得完全康复的可能性会随着时间的推移而逐渐减少，而年出血率较高，且临床预后不佳。

值得提出的是，国内外缺少保守治疗BSCM的多中心大型临床随访证据。如要对比偶然发现的无症状性BSCM和轻微症状、不适合手术治疗的BSCM保守治疗的临床效果，以及对比保守治疗与SRS治疗BSCM的疗效等，以期指导临床治疗决策。临床上BSCM的保守观察、手术治疗和放射治疗各有优势。

手术治疗可实现治愈，优先考虑手术治疗，应熟练掌握手术治疗指征。对于不适用手术切除的患者，可以实施保守治疗或放射治疗。放射治疗和保守治疗后的年出血率、再出血率和神经功能障碍发生率需要进一步的对照研究，以形成临床证据指导决策，最终形成BSCM治疗指南。放射治疗可以使BSCM出血风险减小、病变缩小，但不能使病变消失，是否可以先行放射治疗后再行手术切除，有待进一步的研究。

来源：林学磊,谢源阳,李学军.脑干海绵状血管瘤的临床治疗决策[J].临床神经外科杂志,2020,17(03):343-347.