垂体腺瘤是源于腺垂体细胞的良性肿瘤，但部分可表现为侵袭性、术后复发、对药物疗效差等特性。Ki-67指数是临床上判断垂体腺瘤病人预后的常用指标。本文就Ki-67指数在垂体腺瘤的研究现状展开综述，以期为研究者提供参考。

1.垂体腺瘤的概述

垂体腺瘤是起源于腺垂体细胞的良性肿瘤，占所有颅内肿瘤10%~25%，一般人群中发病率为16.7%。根据垂体激素是否亢进可分为功能性垂体腺瘤和无功能性垂体腺瘤。功能性垂体腺瘤有泌乳素腺瘤、生长激素腺瘤、促肾上腺皮质腺瘤、性激素腺瘤等。主要引起垂体激素分泌亢进，产生闭经、发育迟缓、巨人症、肢端肥大、库欣综合征、性功能下降等症状。无功能性垂体腺瘤前期可无任何症状，后期肿瘤增大压迫毗邻脑组织和视交叉神经而表现出头痛。15%~20%的垂体腺瘤表现出侵袭性，可突破鞍底和硬脑膜结构侵犯到蝶窦、海绵窦、鞍上等区域，部分垂体腺瘤不仅表现为影像学上的侵袭，还表现出类似恶性肿瘤的复发性、难治性等特性。

无功能性垂体腺瘤复发一般是指术后定期随访中影像学发现新肿瘤或继续生长的残余肿瘤;功能性垂体腺瘤复发是指术后随访出现影像学肿瘤进展和激素水平未缓解。

2.Ki-67蛋白分子生物学特征与肿瘤相关研究

2.1Ki-67基因的发现及分子生物学特征

20世纪80年代，GERDES等通过对霍奇金淋巴瘤细胞系核抗原进行免疫获得小鼠Ki-67的单克隆抗体，并以德国Kiel市以及培养板编号67号命名为Ki-67;由此，首次发现Ki-67。1991年该团队鉴定Ki-67抗原编码相对分子质量为345kDa和395kDa的核蛋白，定位于第10号染色体，由15个外显子转录加工而成。后续研究发现：Ki-67蛋白普遍表达于增殖细胞，与有丝分裂关系密切，常作为增殖细胞的标志物。在细胞周期中，Ki-67表达受到非常精细的调控，除G0期外，Ki-67在细胞周期的G1期、S期和G2期均有表达，在G1期时开始表达，在G2和S期时表达逐渐增多，其中在有丝分裂M期表达达到顶峰，在晚期表达逐渐消失。Ki-67蛋白半衰期较短，脱离细胞周期后能迅速降解，可较理想地反映细胞增殖活性。因此，Ki-67蛋白是作为评价肿瘤细胞增殖活性的常用指标。

2.2Ki-67蛋白在肿瘤中表达及Ki-67指数计算方法

细胞增殖是肿瘤发生、发展、转移的重要因素之一，Ki-67作为与细胞增殖密切相关的核抗原，在诸多肿瘤中均有表达，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、子宫癌、中枢神经系统肿瘤等。研究已经表明：Ki-67表达与肿瘤增殖、侵袭、转移密切相关，并且作为常规病理检查广泛运用于临床工作中，作为肿瘤分级和预后评估的重要参考因素。在临床应用中，反映Ki-67核蛋白表达水平的指标称为Ki-67指数。Ki-67指数是指所有肿瘤细胞中免疫组织化学核染阳性的百分率。

目前主流的定量计算方法主要有以下两种：①人工计数法：在随机取3个高倍镜视野下(×40)计数1000个细胞，得出棕色核染细胞的阳性率。②软件计算法：利用计算机软件对免疫组织化学图片进行甄别，自动化计算阳性细胞面积所占比。前者临床应用广泛，但对结果判读基于经验，主观性较大;后者计算更精确，但无法排除分析区域内非肿瘤部分的影响，存在一定的误差。目前，也有研究者在探索改良的计算方法，但是目前尚没有一个简单、准确的标准化计算方法。

3.Ki-67蛋白在垂体腺瘤的表达及研究

3.1Ki-67蛋白在垂体腺瘤的表达及研究概况

Ki-67在人正常垂体组织中并不表达，而在人类垂体腺瘤中表达显著。Ki-67指数在垂体腺瘤组织中大部分少于1%，多数报道Ki-67指数在1%~23%。SALEHI等对2007年以前关于Ki-67与垂体腺瘤的研究做一个系统性复习，全面阐述垂体腺瘤的Ki-67表达与垂体腺瘤诸多因素有关，如肿瘤大小、类型、侵袭性、倍增时间，以及病人预后、年龄、性别等。然而，这些相关因素的研究存在广泛争论，其中Ki-67表达是否与垂体腺瘤的侵袭行为及其复发相关成为争论焦点。

3.2Ki-67指数与垂体腺瘤侵袭性的关系

垂体腺瘤可侵犯海绵窦、蝶窦、鞍上区域，甚至斜坡，这种侵犯可能是通过海绵窦壁破口生长，也可能是压迫性侵入生长，或是真正浸润性侵袭。LANDOLT等于1987年研究31例垂体腺瘤，通过术前CT、术中显微镜所见和标本组织学检查鞍底硬脑膜侵袭性作为定义侵袭性垂体腺瘤的标准，发现侵袭性垂体腺瘤Ki-67指数明显高于非侵袭性垂体腺瘤;由此，首次提出Ki-67指数与垂体腺瘤的侵袭性相关。

MASTRONARDI等以手术中所见(骨质、鞍底硬膜、海绵窦壁被浸润)的标准定义侵袭性垂体腺瘤，获取更大的样本量(65例非侵袭性垂体腺瘤，38例侵袭性垂体腺瘤)验证了LANDOLT等的结论，认为Ki-67指数是一个可靠的预测垂体腺瘤侵袭特性的指标。然而，也有部分研究者并没有重复出前人的结果。WOLFSBERGER等通过检测Ki-67指数、有丝分裂活性等增殖相关的标志物，发现侵袭性泌乳素腺瘤与Ki-67的表达并不相关。

YAMADA等研究213例无功能性垂体腺瘤，发现海绵窦侵袭组和未侵袭组之间Ki-67等指标表达并没有显著性差异。目前，临床研究中判断侵袭性与非侵袭性的标准并不一致。有学者通过手术前影像学和术中显微镜观察硬脑膜是否侵犯的方法定义侵袭性垂体腺瘤;还有研究者将垂体腺瘤硬脑膜组织病理学上是否受侵犯作为评判标准。

最近CECCATO等根据放射学特征(肿瘤大小、局部入侵)，病理报告(非典型腺瘤：Ki-67>3%，p53免疫反应性，有丝分裂活性增加)和临床方面(对手术、放疗的反应)综合考虑判断侵袭性垂体腺瘤。由此，提出一种新的全面的侵袭性垂体腺瘤定义。运用统一、准确判断侵袭性垂体腺瘤的方法对探究Ki-67指数与垂体腺瘤侵袭性的关系非常必要。

3.3Ki-67指数与垂体腺瘤复发的关系

垂体腺瘤术后复发是其难治性的特征之一。CECCATO等研究还表明：次全切除与全切除的垂体腺瘤病人复发率存在明显差异，且全切除病人在数年内复发率也有10%~20%。MIZOUE等于1997年研究8例术后2年发生再生长和40例未发现再生长的垂体腺瘤病人，发现前者Ki-67指数明显高于后者。由此，Ki-67指数被认为与垂体腺瘤复发密切相关，并逐渐视为垂体腺瘤病人预后评估指标。但也有研究表明：垂体腺瘤复发与Ki-67表达并不相关，CANDER等对113例泌乳素腺瘤病人进行回顾性研究并加以随访，未发现Ki-67指数在判断预后方面有明确作用。

近年来研究发现：手术方式或肿瘤质地等因素也可能对垂体腺瘤复发造成影响。如ESQUENAZI等的一篇Meta分析表明：经过内镜全切除的垂体腺瘤病人较传统显微镜手术缓解率更高，复发率更低。此外，一些侵袭性或大腺瘤以上的垂体腺瘤更容易存在不易清除的黏连或“术中视野死角”，这在一定程度上影响术者判断“全切除”的准确性，也影响垂体腺瘤复发与Ki-67表达的结论，使垂体腺瘤的侵袭、复发与Ki-67指数的关系复杂化。

4.最新进展

有研究者希望通过精确量化Ki-67指数弥补传统方法的主观性。如NIKITIN等采用胞内比色法和计算机处理结合的新型方法及传统免疫组织化学计算方法，测定垂体腺瘤复发组和非复发组肿瘤标本的Ki-67表达，发现使用传统方法的统计结果显示两组平均Ki-67指数没有显著差异，而采用新型胞内比色法得到的统计结果显示两组存在显著性差异。这表明使用更量化客观的Ki-67指数检测方法是明确Ki-67指数与垂体腺瘤关系的必经之路。

有研究者在试图寻找比Ki-67可靠的新的分子，如与侵袭性相关的AGR2、PTTG、IL-17A等和复发相关的NRP-1、IGF1R等，但这些分子是否在复发、侵袭方面比Ki-67指数更可靠，还需要更多更大的研究数据去验证。有研究者发现：Ki-67指数在较高的值以上复发，侵袭性不存在差异;低于某个阈值侵袭性却存在差异;因此，需要划定一个敏感性、特异性最优的阈值作为研究和判断预后的标准，但目前划定的阈值并无统一标准。

5.总结与展望

目前，关于Ki-67指数与垂体腺瘤的复发、侵袭性是否密切相关，在学术界并没有统一的结论。这可能与不同研究者手术方式差异，侵袭及全切除定义标准差异，以及病理Ki-67指数统计方法本身的主观性等有一定关系。因此，对于Ki-67指数较低的垂体腺瘤病人，术后定期复查随访亦是非常必要的。虽然Ki-67指数不能作为独立的评估预后的指标，但结合p53、有丝分裂指数、临床表现等，仍然在临床诊疗指导中有重要意义。随着Ki-67指数定量技术不断发展及统计方法的标准统一化，新的预测分子联合评估，Ki-67指数与垂体腺瘤的侵袭、复发之间的关系有可能被阐明。

来源：方林春,郑苏月,唐斌,洪涛.Ki-67指数与垂体腺瘤侵袭性及复发的研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2020,25(03):141-144.