【1】II型MHC缺陷患者造血细胞移植预后的变化

https：//doi.org/10.1182/Blood.2019002690

II型主要组织相容性复合体(MHC)缺陷是一种罕见的可危及生命的原发性复合性免疫缺陷病。造血细胞移植(HCT)仍是唯一可治愈该病的方法，但目前移植物的存活率较差。

研究人员分析了1995年-2018年间，首次HCT治疗的25位患者的预后结局。患者确诊的中位年龄是6.5个月，移植时的中位年龄为21.4个月。供体来源有匹配的家人(MFD，6位)、非亲缘供体(UD，12位)和单倍体相合的供体(HID，7位)。外周血干细胞(PBSC)是68%的患者的干细胞来源。84%的患者以曲硫平为基础进行调节化疗;84%的患者接受阿仑单抗(14例)或ATG(8例)血清治疗。中位随访2.9年，总体存活率(OS)从2008年以前的33%升高至2008年以后的94%。对于2008年以后的HCT，供体为MFD或UD时，受体的OS达到100%，供体为HID时，受体的OS为85%。无III-IV级急性或慢性移植物抗宿主病(GvHD)。最新的供体髓系和淋巴细胞嵌合度均达到了100%。抑制后存活患者的最新CD4+ T-淋巴细胞数量显著低于移植后对照组。所有幸存者均已停止补充免疫球蛋白，并对破伤风和流感嗜血杆菌产生了保护性的疫苗反应。无明显感染或自身免疫事件发生。

【2】T细胞肿瘤中IRF4和NF-κB的基因调控特征

https：//doi.org/10.1182/blood.2019002639

成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)是一种来源于成熟CD4+T淋巴细胞的高侵袭性的恶性血液病。近期，研究人员发现，ATL细胞转录调控网络由两个致癌转录因子(IRF4和NF-κB)驱动。

原发性ATL样本的基因表达谱显示，IRF4基因在ATL细胞中的表达高于正常T细胞。染色质免疫沉淀测序分析显示，IRF4结合区域在超级增强子中比在典型增强子中更常见。NF-κB也结合在IRF4-结合的调控元素上，形成一个连贯的前馈回路，协同调节基因参与T细胞的功能和发展。此外，在ATL细胞中，IRF4和NF-κB还调控几个与ATL超级增强子相关的癌基因，包括MYC、CCR4和BIRC3。遗传抑制BIRC3可诱导ATL细胞生长抑制，提示其可能是IRF4-NF-κB转录网络的一个重要的下游效应分子。

【3】亚克隆NT5C2突变与急性淋巴细胞白血病预后不良相关

https：//doi.org/10.1182/blood.2019002499

胞质5'-核苷酸酶II (NT5C2)的激活突变被认为通过赋予嘌呤类似物耐受性来驱动急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发。近日研究人员采用测序和敏感等位基因特异性RT-PCR分析了455例在ALL-REZ BFM 2002复发试验中治疗的复发性B细胞前体ALL患者的NT5C2基因。

研究人员在75例(75/455，16.5%)复发性B细胞前体ALL患者中检测到了110个NT5C2突变。三分之二的复发病例携带亚克隆突变，只有三分之一的复发携带克隆突变。与无NT5C2突变的患者相比，携带NT5C2克隆和亚克隆突变的患者复发后的无事件生存率较低(19%和25% vs 53%)。但在多因素分析中，亚克隆NT5C2突变与无事件生存率降低和复发治疗无效率增加有关，而NT5C2克隆突变与它们无关。然而，33个亚克隆NT5C2突变中有27个(82%)在无缓解或第二次复发时无法检测到，14位患者中有10位(71%)的亚克隆NT5C2突变在复发诱导治疗后无法再检测到。

【4】NADPH氧化酶调控真菌细胞壁诱导的肺中性粒细胞浸润

https：//doi.org/10.1182/blood.2019003525

白细胞烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶在宿主防御和免疫调节中起关键作用。NADPH氧化酶的遗传缺陷可导致慢性肉芽肿病(CGD)，但在CGD中，由真菌细胞壁引起的超级炎症的关键驱动因素仍未完全明确。

近期，研究人员发现，与野生型(WT)中性粒细胞相比，CGD (无CYBB)中性粒细胞经酵母聚糖或免疫复合物激活后，在体外可产生更多的白三烯B4 (LTB4)。这与CGD中性粒细胞钙内流增加有关;而在WT中性粒细胞中，钙内流受NADPH氧化酶电活性抑制。与LTB4受体BLT1的旁分泌交叉作用进一步放大了CGD中性粒细胞生成的LTB4增多。在体外，与同样依赖LTB4-和BLT1的WT相比，在酵母聚糖存在的情况下，CGD中性粒细胞可形成更多更大的团簇。与WT小鼠相比，在酵母聚糖诱导的肺部炎症中，CGD小鼠局灶中性粒细胞浸润增加，并伴有LTB4水平升高。酵母聚糖刺激后抑制LTB4合成或拮抗BLT1受体可将CGD小鼠肺部的中性粒细胞的募集降低至WT水平。因此，LTB4是CGD小鼠对真菌细胞壁早期反应中嗜中性粒细胞肺炎症的主要驱动因素，可能是因为涉及嗜中性粒细胞产生LTB4的前馈回路失调造成的。

【5】Crovalimab治疗阵发性夜间血红蛋白尿

https：//doi.org/10.1182/blood.2019003399

抑制补体C5是有明显临床症状的阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)患者的标准护理(SoC)，通常只能采用静脉注射(IV)治疗。Crovalimab，一种序贯单克隆抗体回收技术(SMART)抗体，可用于C5抑制疾病的皮下给药。

近期，研究人员开展I/II期试验，以评估Crovalimab在健康志愿者(部分一)、未进行过补体阻滞的PNH患者(部分二)和C5抑制剂治疗的PNH患者(部分三)中的安全性、药代动力学、药效学和疗效。29位患者被纳入部分二(10位)和部分三(19位)研究。

Crovalimab浓度超过了预定的100μg/mL，导致部分二和部分三研究的患者的末端补体途径被持续完全抑制。溶血活性和游离C5水平被抑制在临床相关阈值以下。安全性与已知的C5抑制谱一致。一如预期，所有19例改用Crovalimab的患者均观察到药物靶点-药物复合物(DTDC)的形成，2/19位患者出现短暂的轻中度血管性皮肤反应。这两个事件均在持续应用Crovalimab治疗后得到解决。每4周皮下注射一次crovalimab(680mg)，可为PNH患者提供持续完全的末端补体途径抑制，为进一步的临床发展提供了保障。