1.Science：经过CRISPR基因编辑的CAR-T细胞在癌症患者体内是安全的

        doi:10.1126/science.aba7365; doi:10.1126/science.aba9844

        在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学和斯坦福大学的研究人员将两种最先进的方法---CRISPR(对DNA进行编辑)和T细胞疗法(利用免疫系统的哨兵破坏肿瘤)---结合在一起，从而在快速发展的癌症免疫疗法领域开创了新的篇章。他们报道两名女性和一名男性，年龄都在60多年，其中的一人患有肉瘤，剩余两人患有一种称为多发性骨髓瘤的血癌。这三名患者在去年接受了他们自身的经过CRISPR基因编辑的免疫细胞治疗。相关研究结果于2019年2月6日在线发表在Science期刊上，论文标题为“CRISPR-engineered T cells in patients with refractory cancer”。

        对这三名患者来说，益处是有限的：一人已经死亡，而另外两人的病情已经恶化。但是，论文通讯作者、宾夕法尼亚大学癌症研究员Carl June说，这项经过多年监管审查的临床试验并不是为了治愈癌症，相反，它的目标是表明这种策略是可行的和安全的。

        这些研究人员先是寻找那些所患的肿瘤产生一种名为NY-ESO-1的蛋白的患者，以便将一个编码靶向这种蛋白的基因添加到从这些患者体内提取出的T细胞中。这些患者也需要携带一种特定类型的人类白细胞抗原(HLA)，HLA是一种免疫蛋白复合物，有助于灌注回患者体内的T细胞茁壮成长。符合条件的四名患者都病得很重，这是这种新疗法经常遇到的情形。一名患有多发性骨髓瘤的女性患者接受了三次骨髓移植。另一名在三十多岁时患上肉瘤的女性患者病情太重无法接受她的在实验室中经过基因改造的T细胞治疗，她接受临床关怀，死了。

        为了促进来自这些患者的T细胞抵抗他们所患的疾病，这些研究人员使用CRISPR敲除了两个编码所谓T细胞受体(TCR)的基因。此外，他们还削弱了第三个基因，它编码一种称为PD-1的蛋白。他们推测，PD-1可以阻止免疫反应，清除PD-1的影响可能会丰富T细胞的功能。随后，他们将一个不同的靶向NY-ESO-1的T细胞受体编码基因插入到T细胞中。

        对这三名患者的密集监测，包括抽血以研究他们体内的经过基因改造的T细胞，结果证实了CRISPR会导致一些脱靶变化。但是它们很少，而且具有这些意想不到的DNA变化的细胞数量会随着时间的推移逐渐消失。令人鼓舞的是，这些经过CRISPR基因编辑的T细胞可在体内持续至少9个月的时间，而现有的CAR-T细胞疗法研究中，这一数字为大约2个月。影像学检查显示出“良好的健康的T细胞”，在实验室研究中，它们在输注回患者体内几个月后就可以击退癌症。

        但在这三名患者中，预后却不高。最好的反应是在一名肉瘤患者体内观察到的，他的原发性肿瘤缩小了，不过他的癌症后来又恶化了。这些研究人员提出了可能的原因，包括接受治疗的患者人数较少，以NY-ESO-1为靶标可能存在局限性(选择它作为靶标部分上是出于它具有较好的安全记录)以及未能在许多T细胞中敲除全部的三个基因。

        2.Science：怀孕期间的母体肠道菌群可影响小鼠后代的代谢表型

        doi:10.1126/science.aaw8429; doi:10.1126/science.aba7673

        肥胖和代谢疾病往往并存，而且肥胖的人也容易患2型 和心血管疾病。Kimura等人首先观察到无菌小鼠的后代在摄入高脂肪饮食时容易变胖，随后研究了肠道菌群的存在是否可能对小鼠有保护作用。已知来自肠道菌群的短链脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)可抑制胰岛素信号转导并减少脂肪细胞中的脂肪沉积。进一步的实验表明，血液中的来自非无菌(non–germ-free)小鼠母体肠道菌群的短链脂肪酸穿过胎盘进入发育中的胚胎。这些作者发现，在胚胎中，一种称为丙酸的短链脂肪酸不仅通过GPR43信号转导介导胰岛素水平，而且还通过GPR41信号转导介导交感神经系统发育。高纤维饮食可促进母体肠道菌群产生丙酸，而母体抗生素治疗可导致易肥胖的后代。

        3.Science：果胶同质半乳糖醛酸聚糖相态变化可促进植物细胞壁形状变化

        doi:10.1126/science.aaz5103

        在模型植物拟南芥中，铺列细胞(pavement cell)就像拼图拼块的裂片和曲线一样排列在一起。人们通常认为植物中这种复杂的细胞形状是由膨压(turgor pressure)驱动的。Haas等人如今发现位于外面的细胞壁可以在不依赖于膨压的情况下主动地塑造它所包围的细胞。细胞壁中果胶同质半乳糖醛酸聚糖(pectin homogalacturonan)的纳米丝可根据它们是否被甲基化而在结晶相和各向异性相之间切换。这种相态变化驱动了细胞壁形状的变化，而这种变化与膨压无关。

        4.Science：解析出分泌型IgA核心的三维结构

        doi:10.1126/science.aaz5807

        分泌型免疫球蛋白A(sIgA)代表了免疫系统抵抗粘膜病原体的第一道防线。IgA以二聚体和高阶聚合物的形式通过聚合免疫球蛋白受体(polymeric immunoglobulin receptor, pIgR)在上皮细胞间进行转运。到达管腔一侧后，sIgA介导宿主保护和病原体中和。近年来，作为新型治疗性抗体的IgA受到越来越多的关注。然而，尽管进行了广泛的研究，但sIgA结构仍然难以捉摸。Nikit Kumar等人解析出通过连接链(joining chain, JC)连接并与pIgR的分泌成分结合在一起时的二聚体IgA-Fc、四聚体IgA-Fc和五聚体IgA-Fc在原子分辨率下的结构。在他们提出的一种机制中，这种连接链促进IgA寡聚化并赋予pIgR结合和转胞吞作用(transcytosis)的不对称性。这一框架将为未来基于IgA的疗法的设计提供依据。

        5.Science：北京大学从结构上提出针对人IgM的新见解

        doi:10.1126/science.aaz5425

        免疫球蛋白M(IgM)在体液免疫和粘膜免疫中都起着关键作用。它的组装和转运取决于连接链(joining chain, J-chain，简称J链)和聚合免疫球蛋白受体(pIgR)，但这些过程的潜在分子机制尚不清楚。如今，来自中国北京大学的研究人员报道了人IgM的Fc区域与J链和pIgR胞外结构域结合在一起时的低温电镜结构。IgM-Fc五聚体不对称形成，类似于带有缺失三角形的六边形。IgM-Fc的尾部包装成淀粉样结构以稳定这种五聚体。J链封住这种尾部组装结构，并桥接IgM-Fc与pIgR之间的相互作用，这会使得pIgR经历较大的构象变化而与IgM-J复合物结合。这些结果为IgM的功能提供了结构基础。

        6.Science：海洋群体的生物分类多样性归因于对灭绝的抵抗

        doi:10.1126/science.aax6398

        流行的进化观点告诉我们，生态分化(ecological differentiation)导致物种形成。但是，针对这种模式是否能在古生物学时期被观察到，人们一直很难进行测试。Knope等人查看了成千上万个现代的海洋群体和已灭绝的海洋群体的数据集，发现这种关系比预期的要复杂。 生态多样化与较低的起源率有关，而与这些群体有关的分类丰富度似乎归因于对灭绝的抵抗。 此外，这些研究人员发现随着时间的推移，生态分化与生物分类多样性之间的紧密联系是灭绝事件形成的新发展。

        7.Science：酵母己糖激酶Glk1的聚合反应可调节它本身的活性

        doi:10.1126/science.aay5359

        酵母己糖激酶Glk1是肌动蛋白折叠蛋白，在结合它的底物和产物时形成聚合物。Stoddard等如今发现Glk1聚合物在结构上与肌动蛋白丝不同，这表明Glk1的聚合在进化上独立于其他肌动蛋白样聚合物的聚合。Glk1聚合反应抑制了它的己糖激酶活性，这种单体-聚合物的平衡似乎为整个酶库设定了最大速率，而不是为每个酶设定最大速率。这种抑制作用在营养物转移的环境中对细胞活力很重要，从而使得酵母细胞能够根据环境的随机变化快速调节它们的代谢。

        8.Science：大脑对语音和音乐的的不对称分类

        doi:10.1126/science.aaz3468

        对语音和音乐的感知在多大程度上取决于人脑的不同机制?这种特化的解剖学基础是什么? Albouy等人构建了一个无伴奏歌曲的语料库，这些无伴奏歌曲包含语音(语义)和音乐(旋律)信息，并在时域或频谱域中选择性地降低了每个刺激的强度。时间信息的降级会损害语音识别但不会影响旋律识别，而频谱信息的降级会损害旋律识别但不会损害语音识别。脑部扫描显示语音和音乐的左右不对称。语音内容的分类仅发生在左侧听觉皮层，而旋律内容的分类仅发生在右侧听觉皮层。