基因治疗是运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。相比于其他药物，基因治疗的优势在于解决根本问题，有望通过一次性方式治疗疾病。

在过去几年里，基因治疗领域得到了极大的发展，越来越多的疾病通过基因疗法得到控制和治疗，各大药企和科学家们一直致力于该领域的研究和开发。针对基因疗法的适应范围(单基因遗传病、恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经系统疾病以及代谢性疾病)，目前已经能治疗相当多的适应症。现在小编就带你看看，这些适应症的疗法有哪些吧~

β-地中海贫血(TDT)

地贫是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病，主要见于地中海沿岸国家和东南亚各国。β-地中海贫血症(TDT)是由位于第11号染色体的β-珠蛋白(β-globin)基因决定簇发生遗传性点突变或缺失，β-珠蛋白合成完全或部分受抑制，导致α/β链比例失衡，从而产生一系列症状和体征的遗传性溶血性疾病。

Zynteglo —— Bluebird bio(蓝鸟)

该基因疗法是从患者体内采集造血干细胞;使用慢病毒作为载体，将经过修饰的β-珠蛋白基因插入到患者自身的造血干细胞中;之后患者接受化疗以引入这些经过基因编辑的造血干细胞，并形成血红蛋白，减少或消除输血需求，达到终生治愈的目的;该疗法用于治疗12岁及以上的非β0 /β0基因型输血依赖性TDT患者。目前，蓝鸟已经完成了该疗法的III期临床试验，获得批准上市，但由于制造生产问题，一直被推迟出售，近期该问题似乎有所改善，预测即将在欧洲推出运用。

ET-01 —— 博雅辑因

该疗法活性物质是自体CD34+细胞富集的群体，通过BB305慢病毒载体将修饰的β-珠蛋白基因的功能性拷贝(βA-T87Q-globin)添加到患者的造血干细胞(HSC)中(通过CRISPR/CAS9技术)，这是基于慢病毒整合的范例。在2019年的ASH年会上，博雅辑因公布了该疗法的临床级规模化生产及临床前研究的安全性和有效性数据，尚未进入临床。

ST-400 —— Sangamo

ST-400是一种自体细胞基因疗法，通过使用Sangamo独特的非病毒传递锌指核酸酶(ZFN)技术，对患者自身的造血干细胞进行基因编辑，增加胎儿血红蛋白来产生功能性子代红细胞;该疗法由是Sangamo与赛诺菲联合开发，主要针对的是最严重的输血依赖性的TDT，目前处于I/II临床阶段;在2019年的ASH年会上，Sangamo公布了该阶段的临床数据。

CTX001 —— CRISPR Therapeutics/Vertex

CTX001是一种实验性的、自体的、CRISPR基因编辑的造血干细胞疗法，通过切割一种抑制胎儿血红蛋白(HbF)表达的BCL11A基因起作用，而患者的造血干细胞被设计成在红细胞中产生高水平的HbF。HbF是一种携带氧气的血红蛋白，在出生后迅速被成人血红蛋白(HbA)所取代。CTX001提高HbF水平有可能缓解TDT患者的输血需求和SCD患者痛苦和虚弱的镰状危象。目前，该疗法正在欧洲进行I/II期临床试验，同时获得FDA的快速通道指定。

A型血友病又叫先天性第VIII凝血因子缺乏症、经典血友病、抗血友病球蛋白缺乏症。该疾病是由于编码凝血因子VIII蛋白的F8基因的突变导致，而凝血因子VIII可以促进血液的凝固或停止血管损伤后的出血症状。其发病率约占先天性出血性疾病的85%，大约是B型血友病的4倍。

SB-525 —— 辉瑞、Sangamo

SB-525是一种肝靶向性重组腺相关病毒(rAAV6)载体，带有通过单次静脉输注递送的B结构域缺失的凝血因子VIII(FVIII)基因。该疗法主要通过载体AAV6将FVIII因子的编码基因递送到患者的体内，使肝脏细胞表达分泌正常的FVIII因子，从而达到治疗目的。在2019年的ASH会议上，辉瑞宣布了该疗法的I/II期临床结果，计划启动III期临床。

DTX201 —— 拜耳

DTX201(AAVhu37 FVIII)是一种基于非复制性腺相关病毒(AAV)血清型hu37的载体，其中包含一条编码B结构域中缺失FVIII的单链DNA基因组，它通常在优化的肝脏特异性启动子和增强子的组合控制下进行转基因表达;该疗法主要通过AAVhu37载体将基因组递送进患者体内，使肝脏表达分泌FVIII因子，从而达到治疗目的。在2019年的ASH会议上，拜耳集团公布了其I/II期临床结果。

valrox —— BioMarin

Valrox是一种腺相关病毒的AAV基因疗法，可以向患者体内递送人凝血因子VIII功能基因，恢复人凝血因子VIII的正常分泌，从而消除或减少静脉输注的需求。在美国和欧盟，Valrox分别被授予了突破性药物资格和优先药物资格，并同时被授予了孤儿药资格。2019年11月，BioMarin公司宣布向欧洲药品管理局(EMA)提交了营销授权申请(MAA);2019年12月，BioMarin公司宣布向美国FDA递交了生物制品许可申请(BLA)。

SPK-8011 —— Spark(罗氏子公司)

SPK-8011是Spark开发的一种基因疗法，该疗法通过以腺相关病毒AAV2为载体，搭载的FVIII基因为B区缺失的FVIII cDNA，向患者体内递送人凝血因子VIII功能基因，恢复人凝血因子VIII的正常分泌，从而治病;目前处于III期临床试验阶段。

B型血友病

B型血友病是凝血因子IX(FIX)缺乏引起的凝血功能障碍，又称为Christmas病，约占血友病的15%～20%，发病率大约为3.5万分之一。患者由于凝血因子缺乏，经常发生出血事件。现在常用的治疗方法是输注凝血因子IX，然而它需要患者定期输注来控制内出血，这成为他们一生的负担。

AMT-061 —— uniQure

AMT-061是一种由AAV5载体和受专利保护的FIX-Padua变体组成的基因疗法，目前在IIb期研究结果中表现积极，已进入III期研究入组，该疗法已获得美国食品和药物管理局(FDA)的突破性治疗指定，并获得了欧洲药品管理局(EMA)的优先药物(PRIME)监管倡议。

SB-FIX —— Sangamo

SB-FIX使用Sangamo专有的ZFN基因组编辑技术，在肝细胞DNA中插入F9基因的修正拷贝，该拷贝控制FIX的产生。此疗法的目的是使患者的肝脏能够产生终身且稳定的凝血蛋白供应;设计目标是将F9基因永久地和精确地整合到DNA中。目前，该疗法正在积极地开展I/II期临床试验。

SPK-9001 —— 辉瑞、Spark

该疗法本质上是经过基因工程改造的腺病毒，其衣壳表达经密码子优化的、高活性的人凝血因子IX，用于替换B型血友病缺乏的凝血蛋白因子IX(FIX )，从而实现正常的凝血功能;已获得美国FDA突破性疗法认证和孤儿药称号。目前，该产品已经入III期临床，处于受试者招募状态中。

乙肝

乙型肝炎病毒(HBV)是一种嗜肝DNA病毒，主要传播途径是血液传播(输血和血制品)，其次是母婴传播。其严重性在于，如果没有得到适当治疗，20%～30%的慢性乙肝会进展为肝硬化和(或)肝癌。它的顽固性在于，会把存储遗传信息的共价闭合环状DNA(cccDNA)储存在肝细胞核中，即使细胞外的病毒全部消灭，储存在肝细胞中的cccDNA仍然可以为它完成传宗接代的任务。这也就意味着，一旦建立感染，乙肝病毒将很难被完全清除。在中国，乙肝仿佛就是一座大山。凭借超过9000万的HBV感染者，中国当仁不让地成为“遥遥领先”的乙肝大户。

目前，针对这一疾病的基因治疗研究正在积极地进展中，比如美国制药巨头Gilead利用Precision公司专有的ARCUS基因组编辑平台，通过DNA切割酶体外靶向HBV cccDNA，对人肝细胞中的cccDNA进行整合，开发体内消除乙型肝炎病毒(HBV)的疗法。此外，腾盛博药集团近期也开展了针对乙肝的治疗项目。

VIR-2218 —— 腾盛博药

VIR-2218是一款新型研究性RNA干扰(RNAi)治疗药物，旨在抑制包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)在内所有HBV蛋白的表达，病毒蛋白的敲低可能有助于恢复患者自身对HBV的免疫反应，从而有望为慢性乙肝病毒携带者提供功能性治愈疗法。目前正处于I/II期临床试验中。

T101 —— 天士力生物医药

T101是一种靶向治疗慢性乙型肝炎的治疗性疫苗。与抗病毒治疗通过抗病毒药物抑制HBV复制不同，T101是通过诱导患者自身的HBV抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(以下简称“CTL”)，达到抑制甚至清除HBV或诱导被HBV感染肝细胞凋亡的作用，从而持续控制患者病情，达到功能性治愈慢性乙肝的目的。它是国内首个获批进入临床的以病毒为载体的慢性乙型肝炎免疫性治疗疫苗。目前正处于II期临床试验中。

STSG-0002 —— 舒泰神

该产品携带靶向HBV基因组P区和X区的shRNA序列表达框的肝噬性复制缺陷重组腺相关病毒。它以重组腺相关病毒(rAAV)作为递送载体，将目的基因序列导入细胞转录生成shRNA，shRNA在细胞质中剪切为单链siRNA，随后通过RNAi机制，特异性地沉默HBV复制相关的pgRNA和HBV蛋白表达相关的sRNA，阻断HBV病毒复制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。STSG-0002具有明显嗜肝性，单次静脉给药可在肝细胞内长期表达siRNA。HBsAg的大幅度降低有望促进HBsAg血清转化，从而实现HBV功能性治愈。目前获批临床。

膀胱癌

膀胱癌是最常见的癌症之一，全世界每年报告约430,000例新病例，成为全球第九大最常见的癌症，并且是一生中治疗费用最昂贵的癌症，给患者，其亲戚和医疗系统带来了沉重负担。在高级NMIBC患者中，卡介苗是金标准治疗，尽管有效，但超过60%的患者会复发，对于此类复发患者，下一个治疗选择通常是全膀胱切除术(完全切除膀胱)。因此，卡介苗芽孢杆菌(BCG)无反应人群是高度未满足的临床需求之一。

nadofaragene firadenovec —— Ferring Pharmaceuticals

这是一种用于对卡介苗芽孢杆菌(BCG)无反应的非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)患者的研究性的新型基因疗法。其由含有干扰素α-2b基因的腺病毒组成，导入膀胱后，病毒进入膀胱壁细胞，在细胞内部，病毒会分解，留下活跃的基因来完成其工作。目前处于第III阶段的后期开发中。

脊髓性肌萎缩症(SMA)

SMA是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，由基因SMN-1双等位基因缺失或突变引起，其发病特征在于脊髓和下脑干中运动神经元的丧失，并导致严重的、进行性的肌肉萎缩和虚弱。且SMA导致衰弱通常是致命的，大约每10,000个新生婴儿中就有一个被诊断为SMA，所有年龄段的人都受到这种疾病的影响。它是婴儿死亡率的主要遗传原因。

Zolgensma —— 诺华

Zolgensma旨在通过提供人类SMN基因的功能副本，单次静脉注射(IV)持续的SMN蛋白表达来阻止疾病的进展，从而解决SMA的遗传根源。它是FDA批准的第一个也是唯一一个治疗SMA的基因疗法，但由于价格昂贵引起热议。2019年12月，诺华公司提出抽签式筛选患病婴儿进行该基因疗法，令人惊讶的同时也激起了人们对该疗法广泛的好奇和关注，期待能有积极的治疗结果。

Spinraza —— Biogen(百健)

Spinraza (活性成分：nusinersen)是一种经修饰的反义核苷酸 (ASO)，通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，降低它在剪接中被截断的机会，增加全长SMN蛋白的产生和数量，从而治疗疾病。2016年12月，该疗法作为首个用于治疗儿童和成人SMA的新药，获得FDA的上市批准。2019年7月，在长达四年的治疗过程中，Biogen公布了该其突破性成果，100%接受该药物治疗的孩子都可以坐直，88%的患者在没有帮助的情况下独立行走。

杜氏肌营养不良症(DMD)

DMD是一种毁灭性的肌肉疾病，由X染色体上抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变引起，这种突变导致患者肌肉中缺少抗肌萎缩蛋白，特征是进行性肌肉退化和萎缩，导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。据估计，平均每5000名男婴就有1人受到影响，美国约有1.5万名男孩患有DMD，全世界估计有30万名患者。

SRP-9001 —— Sarepta Therapeutics

该疗法将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，以提供设计用于维持血影蛋白样重复序列2和3的微型抗肌营养不良蛋白转基因。与AAV9载体相比，AAVrh74旨在增强肌肉中的表达。目前，该疗法正处于II期临床阶段。2019年12月，瑞士制药巨头罗氏(Roche)与其研发企业Sarepta Therapeutics宣布签署许可协议，Roche将获得在美国境外推出SRP-9001并将其商业化的独家权利。

SGT-001——Solid Biosciences

该疗法是通过AAV9作为基因载体，将截短的微型抗肌萎缩蛋白基因递送到患者肌肉细胞中，替换有基因缺陷的抗肌萎缩蛋白基因，进而让患者产生一定的抗肌萎缩蛋白，对肌肉细胞进行有效的保护;它已获美国FDA颁发的罕见儿童疾病认定(RPDD)、以及孤儿药资格。目前该疗法正在积极地开展I/II期临床试验。

PF-06939926 —— 辉瑞

PF-06939926是通过重组AAV9衣壳，携带在人肌肉特异性启动子控制下的截短或缩短的人抗肌萎缩蛋白基因(迷你抗肌萎缩蛋白)，将该蛋白基因递送到人的肌肉细胞中，从而对肌肉细胞进行有效的保护的一种基因疗法。该疗法也获得了FDA孤儿药和罕见儿童疾病的指定，以及EMA的孤儿药指定。目前该疗法正在I期临床试验进行中。

帕金森(PD)

帕金森病(PD)是中枢神经系统和周围神经系统中α-突触核蛋白的错误折叠和异常积聚，导致全身进行性恶化的运动和非运动症状，主要表现为远动迟缓、肌强直、震颤、姿势步态异常等运动障碍，常伴有嗅觉减退、睡眠障碍等多种非运动症状，给患者和家属带来巨大的身体和精神负担。这是仅次于阿尔兹海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病，影响了全球近1000万人。据估计，全世界65岁以上的老年人中，约有1-2%的人受此疾病影响。目前，临床上主要以药物治疗、康复训练等对症治疗方法，尚无有效控制疾病的手段。

PD的进行性运动症状很大程度上是由于黑质中的多巴胺神经元死亡，这是中脑的一部分，它将左旋多巴转化为多巴胺，其中一步中由芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)催化。然后，黑质中的神经元将多巴胺释放到多巴胺受体所在的壳核中。在帕金森病中，黑质中的神经元变性，壳核中的AADC明显减少，这限制了大脑将口服左旋多巴转化为多巴胺的能力。

VY-AADC —— Voyager

VY-AADC由编码AADC转基因的腺相关病毒-2(AAV2)组成，通过一次性的壳核注射，旨在将AADC基因直接传递到多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元并使得壳核的神经元表达AADC。因此，VY-AADC有可能持久地增强内源性和外源性左旋多巴向多巴胺的转化，并单次给药后通过恢复患者的运动功能和改善症状，提供临床上有意义的改善。目前，该疗法正处于II期临床阶段。

CERE-120 —— Sangamo

CERE-120由腺相关病毒(AAV)组成，携带神经营养因子(NTN)基因，能够恢复功能并保护脑细胞免受进一步损伤。在脑部手术中，CERE-120直接注射到黑质(产生多巴胺的细胞所在位置)和壳核中(多巴胺含量最高)。目前，该疗法正处于I/II期临床阶段。

AXO-Lenti-PD —— Axovant

该疗法通过构建慢病毒载体同时转导AADC、GCH1、TH这三种多巴胺合成的关键酶基因来增加多巴胺合成。目前，已经成功完成该药物前身产品ProSavin?的I/I期临床试验，并达主要终点。

AAV-GAD —— MeiraGTx

AAV-GAD是一款在研基因疗法药物，能将谷氨酸脱羧酶(GAD)基因递送至丘脑底核，以增加人脑中的主要抑制性神经递质GABA的产生。GAD是GABA合成中的限速酶，因此通过基因疗法增加丘脑底核GAD的表达，将导致运动回路正常化，并改善帕金森病的症状，同时不影响其他可能造成现有疗法并发症的大脑区域。目前，该疗法正处于II期临床阶段。

眼科疾病

Luxturna —— Spark(罗氏子公司)

Luxturna主要用于治疗Leber先天性黑蒙2型(LCA2)的患者，这是一种由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病(IRD)，导致出生时视力严重受损，然后缓慢进行性视网膜光感受器变性。 此外，它还能够治疗其他由RPE65突变引起的遗传性视网膜疾病，比如视网膜色素变性(RP)。2017年12月，该疗法作为全球首款体内基因治疗药物获得FDA批准，这在基因治疗领域创造了历史。

AGN-151587 —— Editas Medicine/艾尔建(Allergan)

这是一项基于CRISPR技术的基因疗法，用于治疗遗传性视网膜退行性疾病(LCA);该疾病由至少18个不同基因的突变引起，最常见的形式是LCA10，一种由CEP290基因突变引起的单基因性疾病，占全部LCA病例的约20% - 30%。预计美国和欧洲有2,000至5,000名患者。

AGN-151587(EDIT-101)本质上是装载有CRISPR-Cas9蛋白及两个sgRNA的AAV5病毒。通过视网膜下注射直接注射到患者感光细胞附近，将基因编辑系统递送到感光细胞中。当感光细胞表达基因编辑系统时，gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上致病的IVS26突变，从而改善感光细胞功能，为患者带来临床益处。适用于CEP290 (c.2991+1655A> G)内含子双等位基因突变的LCA10患者。目前，研究团队正在招募18名Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者，用于I/II期临床试验。

GS010 —— GenSight Biologics

GS010(rAAV2/2-ND4)主要针对由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变(LHON)，该疾病症状表现在视网膜神经节细胞(RGC)上。ND4基因通常位于线粒体中，合成ND4蛋白，该基因突变会导致视网膜神经节细胞(RGC)中的线粒体功能失常，RGC不再能够将视觉信号传送到大脑中，导致患者失明。

GS010利用一种线粒体靶向序列(MTS)专利技术平台(该技术来源于巴黎视觉研究所的研究)，特异性地解决线粒体内的缺陷，即缺陷基因被插入细胞中进行有效表达，然后，通过特定的线粒体靶向序列运输到线粒体，以恢复缺失或缺陷的线粒体功能。

2019年9月，Gensight公布了GS010的RESCUE III期临床试验第96周的第一组结果。结果显示，尽管RESCUE处于急性期，但与之前REVERSE结果一致，GS010在注射后双眼持续改善。最佳矫正视力(BCVA)较最低点有显着的临床改善。

▲ 部分眼科疾病基因疗法临床进展

(图片来源：Nature Reviews Drug Discovery)

目前约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括IRD，如视网膜色素变性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。Applied Genetic Technologies Corporation(AGTC)和MeiraGTx分别领导了眼科基因治疗领域的5项和4项资产。

耳科疾病

耳科疾病大多表现为耳聋，耳聋也被称为听力障碍，是当今医学界面临的最大挑战之一。根据世界卫生组织(WHO)的统计，全世界有5%的人口(约3.6亿人)患有听力障碍。遗传性耳聋是新生儿常见的疾病，发病率大约1/1000，且80%是常染色体隐性遗传(DFNB)，20%为显性。

目前解决耳聋的方法大多为使用助听器、振动声桥及人工耳蜗等物理方法，缺少根本性的治疗途径。目前科学家研究了相关恢复和保持听力的基因疗法，主要方向为以AAV为载体插入缺失基因以及通过CRISPR-Cas9编辑基因的方式进行治疗，目前，尚未有明确的基因疗法产品上市，均在临床前开发阶段。

总结

通过对各大适应症近两年的基因疗法的研发总结，我们可以了解到这些疾病对新型疗法的需求，除了以上大多数人关注的适应症外，基因疗法在其他罕见病以及肾病方面也有涉及。

目前，这些新型基因疗法的研发正在积极的火热进展中，未来期待这些药企和科学家们取得突破性进展，为广大患者带来希望和福利，让生命能够得以延续!