【1】尼洛替尼替代伊马替尼治疗Ph+CML-CP儿童患者

https：//doi.org/10.1182/Blood.2019000069

慢性髓性白血病(CML)在儿童中很罕见，不超过所有髓性白血病病例的15%。目前，伊马替尼是唯一一种可用于儿童慢性期(CP)费城染色体阳性(Ph+)CML患儿的酪氨酸激酶抑制剂。Nobuko Hijiya等人开展了一项2期临床试验，评估尼罗替尼是否可作为伊马替尼的替代药物，特别是对于对伊马替尼产生耐药性/耐受性(R/I)的患者。

该试验招募对伊马替尼/达沙替尼耐药的Ph+CML-CP患儿或新确诊的Ph+CML-CP患儿。至少随访24疗程(28天一疗程)后进行数据分析。共招募了59位Ph+CML-CP患儿，58位(33位为耐药的，25位为新确诊的)接受研究治疗。6个疗程时，R/I队列获得主要分子缓解(MMR)的患者达到39.4%(主要结点);24个疗程时获得/维持MMR和完全细胞缓解(CCyR)的患者分别占57.6%和81.8%。对于新确诊的患者，12个疗程时的MMR率和CCyR率均是64.0%。患儿采用尼洛替尼治疗的安全性与成人患者的安全性大致相当，本研究中未观察到心血管事件，但肝功能异常更为频繁;未发现新的副作用。

【2】MELK-EZH2泛素化或可成为NKTL的治疗新靶点

https：//doi.org/10.1182/blood.2019000381

癌原性EZH2在包括结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(NKTL)在内的各种癌症中过表达，广泛参与其病理生理过程。但是，EZH2表达上调的机制尚不明确。

在本研究中，Boheng Li等研究人员检测了NKTL中EZH2蛋白的转化率，发现MELK激酶是EZH2泛素化和转化率的调节因子。采用质谱定量分析(MS)，研究人员观察到MELK介导的EZH2 S220磷酸化增加，同时伴有EZH2 K222泛素化缺失，提示EZH2泛素化受磷酸化依赖性调控。通过化学和遗传途径抑制MELK导致EZH2蛋白泛素化和去稳定化。此外，研究人员还发现MELK在NKTL中表达上调，其表达与NKTL患者组织芯片检测的EZH2蛋白表达相关。但在胶质瘤中，连接MELKEZH2信号的FOXM1并没有参与介导EZH2泛素化。此外，研究人员还明确了USP36是一个去泛素化酶，可催化EZH2 K222位点去泛素化。

【3】阻断CTLA-4或可成为对阻断PD-1耐受的cHL患者的新治疗方向

https：//doi.org/10.1182/blood.2019002206

经典霍奇金淋巴瘤(cHL)是一种罕见的由非典型生发中心来源的B细胞(HRS细胞)构成的肿瘤;HRS细胞嵌在一个健壮但无效的炎症环境中。cHL肿瘤微环境(TME)被分割成富含PD-L1阳性HRS细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的"壁龛"，与PD-1阳性T细胞结合，通过PD-L1/PD-1信号通路抑制抗肿瘤免疫。虽然cHL对PD-1检查点阻断非常敏感，但大多数患者最终会复发，需要其他治疗方案。

采用多重免疫荧光显微镜数字图像分析，研究人员发现与反应性淋巴组织相比，cHL高度富集非调节CTLA-4阳性T细胞，其数量甚至超过了PD-1和LAG-3阳性T细胞。此外，接触HRS细胞的T细胞中，CTLA-4阳性率远高于PD-1或LAG-3的阳性率高。此外，研究人员进一步发现，HRS细胞和TAMs的一种亚型，对CTLA-4配体CD86呈阳性，而CTLA-4阳性和CD86阳性的T细胞和TAMs在75um HRS细胞壁龛内的占比也明显多于该区域以外的区域。重要的是，在经过包括PD-1阻断在内的多种治疗后，复发性cHL肿瘤中常存在CTLA-4阳性细胞和局部接触的HRS细胞。

【4】转录因子IKZF5突变导致血小板减少

https：//doi.org/10.1182/blood.2019000782

为选择遗传性血小板减少症的新发病因，研究人员对NIHR BioResource招募的13 037位个体的全基因组测序(WGS)信息进行遗传关联分析，其中包括233例孤立性血小板减少症。

研究人员发现转录因子编码基因IKZF5上的稀有突变与血小板减少症具有相关性。研究人员在IKZF5锌指(Znfs)结构域中或附近发现了5个致病性错义突变，其中两个为新发突变，三个在3个先证者中共分离。一个典型的DNA-Znf结合模型预测这5个突变中有3个科改变DNA识别。表达性研究表明突变型IKZF5的染色质结合被破坏，电子显微镜(EM)提示正常大小的血小板中的α颗粒减少。与对照(6例)相比，重度血小板减少症患者来源的巨核细胞(MKs)的血小板前体形成(PPF)减少。对比这3例患者和14例健康对照来源的血小板、单核细胞、中性粒细胞和CD4+T细胞的RNA-seq显示，在血小板中存在1194个差异性表达的基因(DEGs)，但在其他血细胞中，仅存在4个DEGs。

【5】2396位出血、血栓和血小板异常患者的诊断性高通量测序结果分析

https：//doi.org/10.1182/blood.2018891192

用于临床诊断的靶向高通量测序(HTS)面板检测需要仔细考虑所包含的合适的诊断级基因，能够检测多种基因突变，具有高水平的分析灵敏度和可重复性。

Kate Downes等人通过诊断级基因的ThromboGenomics HTS面板检测(包含与罕见出血、血栓或血小板异常[BTPD]相关的突变)对2396位插入突变患者进行测序。根据临床表型明确分子诊断率，所有血栓、凝血、血小板计数和功能异常患者的总诊断率为，不明原因出血障碍患者(特征是止血试验结果正常)的诊断率为3.2%。一个多学科团队(MDT)将745个独特变异(包括拷贝数变异和内含子变异)分为致病型、可能致病型和意义不明确型。一半的(50.9%)突变为新发突变，在最近发现与BTPD有关的7个基因中发现了41个独特变异。对经典凝血通路的分析发现29位患者具有单基因异常的证据。