1. Eur Respir J：新研究揭示肺脏发育高清图谱

DOI: 10.1183/13993003.00746-2019

过早出生的婴儿常常患有肺部发育不良，并可能面临危及生命的后果。为了给这些婴儿提供新颖的治疗方法，我们必须首先了解肺细胞如何分化和生长。对此，Denise Al Alam博士首先在分子和细胞水平上研究肺的发育过程。

他们的最新研究发表在在《European Respiratory Journal》杂志上。

Al Alam博士说：“这是单细胞水平对人类肺脏如何发育所进行的最早研究之一。”该研究追踪了这些细胞随着时间的流逝，显示了细胞发育的轨迹。了解了某些细胞类型何时会分化，这为研究人员提供了有关肺发育的非常详细的图谱。

Al Alam博士的团队专注于研究两种类型的肺细胞：气道平滑肌细胞(排列在气管，支气管和较小分支等周围)以及血管壁血管平滑肌细胞。两种类型的细胞都可以增加肌肉张力和稳定性，同时还可以调节这些肺脏相关结构的必要运动。但是它们通常与不同的疾病有关。

到目前为止，研究人员通过称为ACTAA2的标记来识别上述平滑肌细胞。但是这一标记不能进一步区分两种平滑肌细胞类型。“我们需要独立研究两种细胞，以了解在不同的肺部疾病中各自的作用。”

目前Al Alam博士的团队已经鉴定出了每个细胞亚群独特的分子标记。这将使研究人员能够区分两组不同类型的平滑肌细胞，这将有益于进一步的疾病研究。

2. Cell：科学家阐明受精卵早期发育的分子机制 有望理解生命起源的奥秘

doi:10.1016/j.cell.2019.09.029

尽管从学校毕业、找到人生第一份工作和结婚可能是人生中重要的事情，但一些最重要的事情往往发生地更早，即在精子与卵子结合、细胞开始分裂的最初几天里。受精卵前100个细胞(囊胚)的组织方式对于妊娠是否成功、器官形成甚至以后对个体疾病(比如阿尔兹海默病等)的发生都有着非常深远的影响;然而，截止到目前为止，研究人员并没有找到一个好的方法来模拟囊胚形成的方式。

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自索尔克研究所等机构的科学家们通过研究首次从单个培养的细胞创造出了小鼠囊胚样结构，这一过程绕过了研究者对自然胚胎的需求。这些囊胚样结构拥有和天然胚泡相同的结构，其甚至能植入到子宫中，这或许就有望帮助研究人员研究人类机体发育、怀孕及不孕等健康问题。

研究者Juan Carlos Izpisua Belmonte教授表示，相关研究结果或能帮助我们理解生命的起源，一个细胞如何产生数百万个细胞，以及其如何在空间中组装形成一个完全发育的有机体的。一旦植入到子宫内，自然囊胚就能够发育成为胚胎，研究者对这一过程往往难以研究，问题在于，诸如小鼠等动物模型只会产生少量此类结构，而且科学家们也很难测试营养不良、毒素及多种基因突变对其发育的影响。

本文研究或有望帮助研究者深入探索早期发育缺陷的分子机制;这项研究中，研究人员利用胚胎样和成体小鼠细胞培育出了囊胚样结构，将成体细胞置于化学溶液中就能刺激其转变成为诱导多能干细胞(iPSCs)，随后其就能分化称为几乎机体任何一种类型的组织。为了促进ips细胞转化称为囊胚样结构，研究人员将其置于特殊的培养物中，他们希望能够观察到在受精卵转变成囊胚前，细胞是如何开始形成与发育阶段类似的结构的。

随着时间延续，连接细胞会开始在内外两层形成球状结构，这些细胞面对着内部积累的蛋白质，这就使其与外部细胞变得不同，而向外的细胞也会开始激活一种名为YAP的蛋白，该蛋白能进入到细胞核中开始诱导多种蛋白质进行表达，最终形成胎盘。这种特殊的囊胚样结构能够模拟胚胎天然的发育过程，其中含有在原始囊胚中相同的三种原始细胞类型，其能够表现出类似的基因表达特征，进一步研究表明，这些囊培养结构最终会进一步发育称为类似于植入后早期胚胎的结构。

下一步研究者将会利用基因编辑工具来理解囊培养结构中的遗传改变如何影响三种不同类型细胞的功能，其也能作为一种新型模型来帮助检测药物疗法的功效。这种囊胚样结构并不会发育称为功能性胚胎，相反细胞会发育为一种无组织的组织结构。研究者认为，随着后期进一步优化，本文所使用的新技术或能帮助产生完整的囊胚样结构，其也能够发育成为不同器官原基形成的阶段，进而成为类器官的种子，有望作为器官移植的宝贵资源。生命起源对于人类而言仍然是一个谜题，而本文中研究者所使用的囊胚样结构培养技术有望为理解生命的起源提供新的线索和思路。

3. Nature：首次绘制人类发育中肝脏的细胞图谱，破解人类胎儿肝脏造血秘密

doi:10.1038/s41586-019-1652-y.

在一项新的研究中，英国研究人员在世界上首次构建出人类发育中肝脏的细胞图谱，它提供了关于胎儿中血液和免疫系统如何产生的重要见解。这种图谱描绘了在妊娠的头三个月和第二个三个月之间的发育中肝脏的细胞景观变化，包括来自肝脏的干细胞如何播种到其他组织，以支持生长所需的高氧气需求。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Decoding human fetal liver haematopoiesis”。

这种图谱是一种综合的高分辨率资源，可改进我们对正常发育的理解，并且有助于医疗机构治疗可能在发育过程中形成的疾病，比如白血病和免疫疾病。

在此之前，人们还不清楚人类血液和免疫系统如何产生，这一过程被称为造血作用。成年后，正是骨髓产生我们的血液和免疫细胞。但是在早期胚胎生活中，卵黄囊和肝脏在制造血液和免疫细胞中起着重要作用。这些细胞随后播种到外周组织，比如皮肤、肾脏，最终播种到骨髓。

这些研究人员使用单细胞技术分析了14万个肝细胞以及7.4万个皮肤、肾脏和卵黄囊细胞。通过分离来自发育中肝脏的细胞，他们能够通过它们正在表达的基因来鉴别它们，并观察这些细胞是什么样子。通过利用重金属标记物对发育中肝脏切片内的造血细胞进行标记，他们能够将每个细胞对应到它所在的位置。

论文共同通讯作者、英国纽卡斯尔大学资深研究员、威康基金会桑格研究所高级临床研究员Muzlifah Haniffa教授说，“在此之前，这个领域的研究有点像蒙着眼睛研究大象的人，每个人仅描述它的很小一部分。这是人类第一次描述整体情况，如此详细地描述血液和免疫系统如何产生。这是一项非凡的多学科研究工作，如今可以作为整个科学界的一种工具。”

发育中的胎儿需要大量的氧气来促进生长。这项研究发现，在胎儿发育过程中，“母体”造血干细胞停留在肝脏中。但是，由于仅靠肝脏无法提供足够的红细胞，因此下一代的“子”细胞---造血祖细胞---会传播到其他组织。它们在皮肤等地方成熟，在那里产生红细胞，从而有助于满足对氧气的高需求。

论文共同通讯作者、威康基金会桑格研究所资深研究员说，“我们知道当成年人变老时，我们的免疫系统发生变化。这项研究展示了肝脏制造血液和免疫细胞的能力如何在很短的时间内发生变化，即便在受孕后的7至17周之间，也是如此。如果我们能够理解是什么让肝脏中的干细胞如何擅长制造红细胞，这将对再生医学产生重要的影响。”

这些研究人员还描绘了已知与免疫缺陷有关的基因图谱，以便观察哪些细胞表达它们。基因突变可导致白血病等免疫系统疾病，而且人们有望通过了解健康的发育中肝脏如何发挥功能，就有可能理解免疫系统疾病如何产生，以及如何治疗它们。

论文共同通讯作者、威康基金会桑格研究所资深研究员、人类细胞图谱组织委员会联合主席Sarah Teichmann博士说，“首个针对人类发育中肝脏的综合细胞图谱是人类细胞图谱计划的又一个里程碑。如今这些数据可供任何人免费使用，将成为更好地了解健康细胞发育和致病基因突变的重要资源。”

威康基金会遗传学与分子科学业务经理Katrina Gold博士说，“我们的免疫系统在协助保护我们免受疾病侵害方面至关重要，但是我们对免疫细胞在早期胚胎中的产生和功能知之甚少。这项研究非常重要，它为未来的研究奠定了重要的基础，这可能有助于我们更好地理解与早期免疫系统有关的疾病，比如儿童白血病。人类细胞图谱有可能改变我们对健康和疾病的理解，我们很高兴来看到我们的受到威康基金会资助的多学科科学家团队首次取得的这些重要发现。”

4. Biol Psychiat：女性孕期压力或会影响婴儿大脑的发育

近日，一项刊登在国际杂志Biological Psychiatry上的研究报告中，来自伦敦大学国王学院的科学家们通过研究发现，女性在孕前和孕期的压力或会影响胎儿大脑的发育。这项研究中，研究人员首次对251名早产儿进行研究分析了母源性压力与胎儿大脑发育之间的关联，他们发现，产前经历更多压力的母亲所生的婴儿大脑中，白质纤维束(钩状束，uncinate fasciculus)的发育会受到明显损伤。

文章中，研究人员让母亲们完成一份调查问卷，其中包括她们在压力事件中的经历，涵盖搬家或参加考试等日常压力，到经历丧亲之痛、分居或离婚等严重压力，压力的严重程度根据其所经历的压力及这些压力的严重程度来计算的;这或许与婴儿的大脑发育直接相关，研究人员利用了一种称之为弥散张量成像(diffusion tensor imaging)的医学成像技术来观察婴儿大脑中白质的结构，此前研究人员认为，白质束与焦虑症发生有关，患有焦虑症的成年人往往会出现白质束的改变。

研究者Alexandra Lautarescu说道，在孕期和婴儿出生前经历较大压力的母亲，其所生的婴儿大脑中的白质会发生一定改变。这或许就强调了为孕妇提供支持的重要性，此前研究结果表明，认知行为疗法等干预措施或有助于减轻婴儿的不良健康后果，此外，临床医生与孕妇的交谈也发挥着非常关键的作用，当被问及抑郁症状时，很少有人会问及一般的压力和焦虑状况，那些在孕期处理有压力的生活事件的女性或许通常并不会被他们的临床医生所发现。

研究者表示，我们试图强调孕妇在孕期的心理健康会影响婴儿的大脑发育，但这可能会影响其后期的生活，并没有人会询问孕妇的压力，因此孕妇往往得不到应有的支持和帮助。一些产前服务或许也应该意识到孕妇压力的重要性，同时临床医生也应该有意识地为这些孕妇提供精神上的帮助，从而有效预防婴儿的大脑发育受到影响。

有证据表明，如果女性孕期经历了不良的心理健康，这或许会导致婴儿出生后的不良健康结局，比如低出生体重或早产等;而且母亲的心理状况不佳也可能会导致其早期行为发生改变，比如频繁哭泣等等。后期研究人员还需要深入研究来理解婴儿大脑发育的改变是否会影响其后期的健康状况。

5. Cell：新研究揭示胚胎时期神经回路是如何发育的

DOI: 10.1016/j.cell.2019.08.039

神经元细胞的发育成熟最初需要从胚胎开始，直至到达神经系统。然而，我们目前并不清楚其中的详细过程。霍华德·休斯医学研究所的科学家Yinan Wan说：“我们目前猜测的很多过程是无法被观测的”。如今，Wan和她的同事们已经开发出了可以直接观察动物活动的工具。

根据该团队的最新成果，利用新的成像技术，他们能够实时追踪斑马鱼神经元的发育过程。相关结果发表在最近的《Cell》杂志上。这是科学家第一次从头到尾同时跟踪所有神经元的起源，运动和功能活动。

新观点

Wan与同事Philipp Keller及其团队的其余成员花了大约七年的时间来构建，收集和分析神经元发育过程所需的工具。Keller说：“我们需要的技术可以在单细胞水平上追踪整个胚胎的发育。”找到可以对大面积成像，捕获微小细节或真正快速拍照的显微镜并非难事。但是通常这些功能需要权衡。对于该实验，Keller的团队需要一台可以在微小的生物体上同时完成所有这些工作的显微镜。

他们基于此前Keller开发的光栅显微镜。去年，该团队使用类似的技术来观察小鼠胚胎发育过程中细胞分裂，移动并且形成器官的过程。这次，keller团队专注于神经系统，他们不仅追踪细胞的未知，还追踪每个细胞在做什么。

首先，科学家培育了带荧光标记的斑马鱼。在胚胎的神经元中，他们成功标记了一个报告神经元活动的分子，以及少数只有在细胞具有特定功能时才存在的关键蛋白质。这些信息使研究小组能够区分不同种类的神经元，并观察这些细胞是否发挥了作用。

然后，Keller的小组对斑马鱼胚胎连续观察14个小时，以每秒四张3-D图像的速度捕获所有细胞的运动并跟踪细胞的活动，总共得到了几百万个高分辨率快照。 Wan和其他人在实验室中开发的算法帮助他们重建了单个神经元的路径。合作者Ziziang Wei和Shaul Druckmann开发了用于分析神经元活动模式的计算技术。

随着时间的流逝，显微镜图像显示出细胞的移动并找到它们对应位置的过程。结果表明，在单细胞水平上，高度协调的网络活动是如何首先出现，并引起斑马鱼个体早期行为的发生。

斯坦福大学(Stanford University)的德鲁克曼(Druckmann)说：“现在许多计算神经科学都围绕着如何理解神经元群体的活动模式而展开。像这样的发展研究增加了一个全新的维度：不仅对当前的群体活动特征有意义，而且对这些模式随着时间的发展和变化也具有意义。”

运动的起源

Wan说，他们重点观测的神经元回路(斑马鱼脊髓中的神经回路)是第一个在鱼类中发育的神经回路之一。此前已经由很多研究从不同角度对它进行了广泛的研究。但是，我们对神经回路中的每个神经单元如何成熟并开始协同工作还知之甚少。

运动回路既有与肌肉对话的运动神经元，也有从其他神经元传入信号的神经元，有时还起起搏器的作用。研究小组发现，随着发育中的鱼的回路形成，运动神经元是最早开始发送信息的细胞。Keller说：“过去，我们已经重建了单个器官甚至整个胚胎的发育，但是我们从未将其与相同细胞的全系统高速功能成像相结合。” 同步研究脑细胞的发育和功能，使研究人员可以在单细胞水平上绘制神经功能的实现过程。

6. PNAS：大脑厚度会随着发育越来越薄?

DOI: 10.1073/pnas.1904931116

近日，加州斯坦福大学的Vaidehi Natu团队使用最先进的大脑成像技术，表明可能儿童的大脑并不像预期的那样薄。

此外，研究反复表明，大脑皮层的某些区域(大脑的最外层)会随着儿童的成长而变薄。研究表明，对于儿童时期大脑皮层平均3毫米厚的人群，到成年后相关区域厚度会下降接近1毫米。对此，研究者们提出了各种假设来解释，例如，已经确定灰质细胞及其连接区域通过“修剪”，能够促进大脑的效率。

本研究表明，当使用定量MRI(或qMRI)进行测量时，年轻人的大脑中发现了比之前观察到的更多髓鞘组织。髓磷脂是白质中的“白色成分”，它是一种脂肪鞘，可绝缘许多神经纤维并允许更快的神经传递。

在MPI CBS神经物理学系的Evgeniya Kirilina称 ``即使使用组织学方法，皮质在发育过程中变薄的事实也得到了证实。但由于同时出现了髓鞘形成的过程，估计值可能会偏离。

该团队实际上正在研究高视皮质中三个特殊的大脑斑块。尽管它们非常接近，但每个都显示出独特的发展模式，因此强调了谨慎解释的必要性。面部和文字识别区域显示出上述的髓鞘形成效果，而位置识别区域显示出明显的变薄但没有髓鞘形成的迹象，相反，它似乎在结构上发生了变化，并随着时间的流逝而加强。

这些新发现的含义非常深远。对于数十年来的工作来说，需要重新审查并评估其准确性。例如，有大量文献表明，学习新技能时皮质的厚度会发生变化。现在需要确定髓鞘形成是否也起作用。此外，髓磷脂的降解可导致疾病的发生，这正是多发性硬化症中发生的情况。像qMRI这样的更准确的测量技术有望改善我们对此类疾病的检测，监测和治疗。

7. J Neurosci：新研究揭示青少年发育过程中大脑的结构变化

DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2422-18.2019

在一项最新的研究中，洛杉矶儿童医院的研究人员绘制出了儿童大脑发育的路线图。

研究表明，“脑成熟波”是儿童从童年到青春期过渡过程中重要的社会和行为变化的基础。

随着孩子的成熟，他们的生活的许多方面都在为“成年”做准备。在此期间，学习和社交环境日趋激烈，要求对思想，情感和行为控制的掌握越来越强。然而，关于这一重要过渡过程中神经学方面的机制知之甚少。

最近，研究人员检查了一组9-12岁儿童在神经发育期间大脑解剖结构和行为变化。对典型大脑发育的更详细了解可以为科学家和临床医生提供更好的框架，以帮助照顾可能处于非典型发育阶段或面临发育障碍的儿童。

8. Science：成功构建秀丽隐杆线虫发育的分子图谱

doi:10.1126/science.aax1971.

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学等研究机构的研究人员首次详细描述了动物胚胎发育过程中每个细胞是如何变化的。他们使用了新兴的单细胞生物学领域的最新技术来分析秀丽隐杆线虫胚胎中的细胞。相关研究结果于2019年9月5日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A lineage-resolved molecular atlas of C. elegans embryogenesis at single-cell resolution”。论文通讯作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的John I. Murray、宾夕法尼亚大学文理学院的Junhyong Kim和华盛顿大学的Robert Waterston。

Murray说，“在过去几年，新的单细胞基因组学方法彻底改变了对动物发育的研究。我们的研究利用了这样一个事实：秀丽隐杆线虫胚胎具有非常少量的细胞，而且这些细胞由已知的完全可重复的细胞分裂模式产生。通过使用单细胞基因组学方法，我们能够在从原肠胚形成(当存在约50个细胞时)到胚胎发生结束这个过程中识别87%以上的胚胎细胞。”

秀丽隐杆线虫是一种体内只有558个细胞的动物。在多细胞生物体中，每个细胞都是通过单个受精卵的细胞分裂得到的，从而产生一个显示每个细胞的分裂历史的“细胞谱系树(cell lineage tree)”，并描述它们彼此之间的关系，类似于家谱那样。Sydney Brenner、H. Robert Horvitz和John Sulston在40多年前共同获得了诺贝尔奖，他们的研究已绘制出秀丽隐杆线虫的细胞谱系树，并且他们发现每一种秀丽隐杆线虫都是通过相同的细胞分裂模式产生的。

为了进一步阐明这种发育过程，这些研究人员通过使用单细胞基因组学方法测量转录组---细胞中的所有RNA，以便在分子水平上描述发生的事情。这些方法允许科学家们能够确定在几万或数十万个细胞中表达或开启的哪些基因，并根据相似基因亚群的表达鉴定稀有细胞类型。然而，在之前的研究中很难知道是否已鉴定了所有细胞类型，或者所鉴定的细胞经过细胞分裂后如何在彼此之间建立关联性。

论文第一作者、华盛顿大学的研究生Jonathan Packer和宾夕法尼亚大学的Qin Zhu开发出复杂的数据分析程序和算法，以追踪转录组针对细胞谱系树的时间序列发生的变化，从而揭示产生秀丽隐杆线虫全身所需的分子变化的详细动态。

由此产生的数据集将成为研究秀丽隐杆线虫作为模式生物的数千个实验室的强有力工具，并突显了单独使用单细胞基因组学推断其他物种中细胞之间关系的局限性。

Kim说，“宾夕法尼亚大学一直是单细胞基因组学的先驱之一，这真地有助于让这项研究成为可能。”

这项研究有助于揭示细胞在发育过程中如何让它们的功能特化的基本机制。比如，这些研究人员发现具有不同谱系历史的细胞可以迅速收敛到相同的分子状态，从而无法再区分它们。他们还发现，在分化过程中，一些细胞的转录组发生了惊人的快速变化。

此外，这项研究将有助于再生医学和细胞工程中的应用，比如控制使用患者自身细胞进行治疗所涉及的细胞分化过程。

9. Nature：华人科学家开发微流体类胚胎模型，助力揭开胚胎发育的秘密

DOI https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1535-2

早期人类胚胎发育包括广泛的谱系多样化、细胞命运分化和组织模式。尽管早期人类胚胎发育具有基础性和临床重要性，但由于种间差异和对人类胚胎样本的可获得性有限，科学家们目前为止仍然不清楚对早期人类胚胎发育的原因。为了揭示其中的秘密，来自密西根大学的华人科学家Jianping Fu和加州大学的研究人员合作，报告了一种人类多能干细胞(hPSCs)体外微流控培养系统，相关研究成果发表在Nature上，题为"Controlled modelling of human epiblast and amnion development using stem cells"。

10. Cell：长期存在的细胞发育难题终破解!揭示神经嵴细胞在胚胎发育早期清除死亡细胞

doi:10.1016/j.cell.2019.08.001.

无论是人类、鱼类还是任何其他类型的脊椎动物，在其一生当中，细胞都会死亡，从而为新细胞腾出空间来进行重要的过程。但是死细胞必须被清除，在胚胎阶段之后，细胞碎片是通过称为巨噬细胞的免疫系统细胞清除的。 然而，处于胚胎阶段的有机体还没有发育出巨噬细胞和免疫系统。它们是随后在有机体的进一步发育过程中产生的。那么在巨噬细胞出现之前，死细胞是如何被清除的呢?这是发育生物学家长期以来提出的一个老问题。 如今，在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚大学的研究人员描述了他们发现的一个过程：神经系统的胚胎细胞---神经嵴细胞(neural crest cell)---在斑马鱼发育的较早阶段执行死细胞清除任务。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Migratory Neural Crest Cells Phagocytose Dead Cells in the Developing Nervous System”。

通过对活斑马鱼胚胎进行成像，这些研究人员能够观察到迁移性的神经嵴细胞以一种非常类似巨噬细胞的方式发挥功能。这些最终产生周围神经系统并产生多种组织(骨骼、色素细胞、软骨和纤维结缔组织)的神经嵴细胞似乎在物理上接触死细胞，包围它们，随后吸收它们所含的诸如氨基酸之类的化合物，这些化合物接着就可用于构建新的细胞。

论文通讯作者、弗吉尼亚大学生物学教授Sarah Kucenas说，“有趣且意外的是，神经嵴细胞使用相同的细胞碎片清除机制，巨噬细胞在接管这一重要角色后也将会使用这一机制。这也是有意义的，这是因为作为在体内能够快速移动的细胞，神经嵴细胞，发挥着这种重要的早期功能---死细胞清除---直到特化细胞，即巨噬细胞，出现。”

Kucenas的研究生之一、刚刚完成博士学位的Yunlu Zhu发现了这个结果，并且与Kucenas和本科神经科学学生Samantha Crowley开展了几项进一步的实验。

Kucenas说，“作为一名观察力强、富有创造力的科学家，Yunlu发现并开始研究一种以前从未被注意到的细胞行为，即使神经嵴细胞已被研究了150年以上。在免疫系统发育之前，没有人认为这些细胞会像免疫系统那样吞噬碎片。”

Kucenas描述了胚胎发育和细胞碎片清除的过程，有点像建筑物的建造。需要支架来建造实际的胚胎，但是这种支架---不再需要的施工辅助工具---可以在以后被拆除并在以后用于建造新的建筑。

她说，“值得注意的是，在免疫系统接管这种清除任务之前，神经嵴细胞能够清理早期胚胎形成过程中的一些混乱。这是我们如今可以更深入探究的东西。”

Kucenas说，她计划在未来的研究中阻止神经嵴细胞吞食，以便观察下游的生理效应是什么。这可能为发育障碍提供新的见解，包括那些影响神经系统的发育障碍，在这些发育障碍中，碎片清除可能无效地或在错误的时间进行，从而导致功能障碍。

她说，“这开辟了一条研究免疫系统如何与非免疫细胞协调来塑造身体的新途径。这可能是神经嵴细胞协助激活神经系统的回路，从而使其运转起来。如果这些细胞不能正常地清除碎片，那么发育就可能出现差错。”