毒蕈碱乙酰胆碱受体调节早期红细胞祖细胞的自我更新
作者：佚名 来源：生物谷 日期：2019-10-22
导读
成体干细胞和祖细胞具有独特的自我更新能力，靶向这一过程代表着潜在的治疗机会。早期的红细胞祖细胞，即爆发形成单位红细胞(burst-forming unit erythroid，BFU-E)，具有巨大的自我更新潜力，是治疗贫血的关键细胞类型。然而，研究人员们目前对BFU-E自我更新机制的了解非常有限。
在一项近日发表在《Science Translational Medicine》上的最新研究中，来自冷泉港实验室和Memorial Sloan Kettering癌症中心(MSKCC)等单位的研究人员合作，发现毒蕈碱乙酰胆碱受体、胆碱能受体、毒蕈碱4 (CHRM4)通路调节BFU-E的自我更新，而对CHRM4的药理学抑制纠正了骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的贫血、衰老和溶血。
研究人员发现使用遗传学手段下调CHRM4或者选择性拮抗剂PD102807抑制CHRM4可促进BFU-E自我更新，而在体内应激条件下，删除CHRM4可增加红细胞生成。此外，研究人员还发现毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂纠正了小鼠体内MDS、衰老和溶血模型的贫血，延长了MDS小鼠的生存期。
通过机制研究，研究人员发现毒蕈碱受体拮抗剂促进BFU-Es扩增的作用是通过循环AMP诱导转录因子CREB介导的，其作用靶点是上调BFU-E自我更新的关键调节因子。
基于这些数据，研究人员提出了一个造血祖细胞通过胆碱能介导的"造血反射"自我更新的模型，并确定了胆碱乙酰胆碱受体拮抗剂作为与MDS、衰老和溶血相关的贫血的潜在治疗方法。
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