阿里森的一些博士后研究生将癌症细胞植入老鼠皮下,其中一些老鼠使用阻碍CTLA-4的抗体治疗。罗森博格相信,黑色素瘤和免疫系统有种独一无二的关系:肿瘤突变太多,T细胞能有更简单的时间去识别这些异质细胞。
罗森博格相信,黑色素瘤和免疫系统有种独一无二的关系:肿瘤突变太多,T细胞能有更简单的时间去识别这些异质细胞。这个特征使得研发免疫疗法更加简单。“一次深度自然免疫反应只为某种类型的癌症存在,”他说。
但是罗森博格认为他掌握了一个更为广泛的方法。“每年美国有60万人死于癌症,我们需要某些方法对付普遍的癌症,”他说。他承认类似于格列卫的靶向药物能有效果,但是指出大部分定向治疗在功效上衰退得很快。最近开发的治疗黑色素瘤疗法使黑色素瘤比多于半数的肿瘤消退得快,但是几乎所有病人都在一年内复发。三月发表的一篇学术论文建议,因为随着癌症在身体内扩散,从肾脏到肝脏和肺脏,癌症突变是毫无规律的,所以肝脏的DNA可能和肺脏的肿瘤DNA不一样。这样千变万化的进程意味着,针对一个突变的靶向药物不能适用于身体任何部位的癌症细胞。
根据罗森博格的看法,使用过继细胞转移,这些恶性肿瘤都将在免疫系统面前同样变成外来细胞。他通过过滤病人血液,在血液的T细胞中插入一种基因,使之锁定一个不同的被称为NY-ESO的蛋白质。通过这样的方法对疗法进行改良,让它对其它癌症起作用。这种蛋白质在斯隆凯特琳癌症研究所被鉴别出来。它通常是在胚胎发育后就会在机体中消失,睾丸例外,但是它会在三分之一的普通癌症中出现。“我认为,过继细胞转移将会成为把免疫治疗应用在众多人类癌症治疗过程中的秘密,”罗森博格说。“T细胞经过基因改良后把NY-ESO当成靶子时,黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、卵巢癌和恶性毒瘤之间就没有区别。”
瓦姆斯赞同这个方法可能让更多的肿瘤能被治疗。初期试验时,罗森博格的战略很有前途。2008年,一位名叫阿妮塔.罗伯森的会计,来自加利福尼亚的长滩,当年60岁。她的臀部长了一个很大的恶性毒瘤。这就是类似于杀死伊丽莎白.达士艾尔的肿瘤。2010年7月,罗伯森经过基因改变的T细胞治疗后,便从N.I.H医院出院了。9月的ACAT扫描显示,恶性肿瘤已经开始萎缩;现在肿瘤只有之前的一半大了。罗伯森之前不能移动,饱受癌症带来的痛苦,她现在能开车、购物,并且能去教堂礼拜了。
宾夕法尼亚大学研究人员使用类似的方法,成功为三个病人摆脱慢性淋巴细胞白血病。其它治疗方法对这些病人毫无效果。这个月,罗森博格发现9个淋巴瘤晚期的病人中,8人病情有所缓解,3人的癌症完全消失了。
“通过过继细胞转移,我们现在已经做得比以前好了很多,”罗森博格告诉我,“但是它暂时未能广泛适用于一般癌症治疗。”现在的治疗必须根据每个病人的症状特点制定不同的治疗方法。这就使得治疗极其昂贵,并且制药公司不能获得很大利益。“他们想要一种药,而他们并不在乎你是否是花费了5亿美金研制出一瓶药,只要他们能生产出的药物能每瓶卖出一美元就行,”罗森博格说。因为他的工作时实验性的,所以得到了联邦资金的支持。然而,最终这些治疗方法将会通过计算他们能抵消多少常规治疗成本来定价。尽管新的规程可能会话费上百万美元,但是他们可能仍然要比为许多现在无法治愈的病人提供化疗、住院、临终关怀所需费用要少。
然而,杰德.沃尔乔克提出异议,普通癌症细胞不可能接受过继细胞治疗。他谈到免疫治疗中的“3E”:消除、均衡、逃避。治疗应以彻底消除癌症为目标,但是“我们需要想想免疫系统均衡,”虽然现在癌症在免疫系统中没有生长或者扩散。经过数十年在临床的挫折和失败,大部分科学家对预测免疫治疗是否能够完完全全地治愈大多数癌症患者保持谨慎态度。肿瘤通过变异逃避了放射、化疗和靶向药物的作用;身体免疫反应不可能是唯一的。
尽管CTLA-4依然是许多研究的重点,但是科学家们现在已经至少鉴别出T细胞上5个其它的抑制因子。初期研究显示,针对这些抑制因子的治疗能让某些包括肺癌和结肠癌在内的非常致命的肿瘤萎缩。马里奥.施诺尔是一位耶鲁大学的肿瘤学家。他开展了一系列临床试验,用一种抗体针对一种被称为PD-1的蛋白质抑制因子。“我相信,将来我们能按照每个患者不同情况定制相应地免疫治疗,”他说。医生们将会检查肿瘤的特性,然后为患者使用相应地抗体进行治疗。
阿里森的实验室是一个开放空间,占据了位于斯隆凯特琳研究中心的祖克曼研究大楼十五层的大部分区域。我去参观的当天,博士后研究员们和研究生学生正在电脑上分析最近试验所获得的数据。在一个角落里放着一台活体显微镜,它能显示活体动物的细胞和计提。阿里森展示了一只被麻醉的老鼠如何被注射CTLA-4抗体。先前,这只老鼠的T细胞被用荧光素染色标记,并使得一个来自肿瘤的蛋白质具有感光性。使用活体显微镜,“你能真实地观察T细胞进入淋巴结的或称,”阿里森说。他们显示为亮绿色圆圈,在灰色血管里奔驰。“然后,T细胞跳跃,离开淋巴结,攻击肿瘤。”
在实验室的另一部分,一位博士后研究生准备了一连串被植入黑色素瘤的老鼠。有些是控制组,黑色素聚集到一英寸,或者更多的生长在它们的侧部。另一些老鼠则接受CTLA-4抗体,或者PD-1抗体,或者是两者兼有。“我们在那些接受两种抗体的老鼠身上发现了最令人惊奇的恢复迹象,”阿里森说,指着这些老鼠的两侧,肿瘤已经萎缩成两个小黑斑。针对患者的临床试验使用CTLA-4抗体和PD-1抗体,这是为了解除两种不同T细胞抑制因素。
去年,CTLA-4抗体更名伊尔沃伊进入市场,并经美国食品药物管理局的批准用以治疗黑色素瘤。这是对免疫治疗的有利辩护,并且是在癌症治疗上的重要一步。然而,这一支研究也揭露了我们能在理解变异的道路上能走多远,正是变异使得癌症成为最多变的疾病。“癌症研究的未来是关于不同抗体间的周到组合,可能还会和定向治疗相结合,”沃尔乔克告诉我。“不可能会有为每个患者准备的独特银子弹。”
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