【1】Nature：科学家有望实现让疲惫不堪的免疫细胞重新焕发活力 再次高效抑制癌症进展

        doi：10.1038/s41586-019-1325-x

        人类机体的免疫系统依赖于一种精细调节细胞类型之间的微妙平衡，这种平衡能帮助有效抑制细菌和癌细胞对机体产生有害影响;但在癌症和慢性感染中，这种平衡就会被打破，从而导致免疫系统功能异常或耗竭，近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自宾夕法尼亚佩雷尔曼医学院的科学家们通过研究发现，在不同类型免疫细胞中水平发生改变的名为TOX的特殊蛋白或能控制将要衰竭的细胞的身份，基于本文研究结果，研究人员有望寻找一种方法来准确识别肿瘤或感染位点会发生衰竭的免疫细胞类型，同时也能帮助研究人员通过重新振作衰减的T细胞来改善患者对癌症疗法产生免疫反应的效率。

        研究者E. John Wherry博士说道，TOX是衰竭T细胞的关键调节子，如今我们能够设法对TOX进行工程化靶向修饰来逆转或抑制T细胞的衰竭，从而有效抵御机体感染或癌症发生。研究人员所研究的T细胞由三种类型，其依赖于不同身份之间的高效和协调转换，当被特殊蛋白开始激活后，不成熟的T细胞就会就会开始复制，并且经历精心策划的分子重组程序成为效应T细胞(TEFF)，从而产生能够杀灭癌细胞的炎性细胞因子。

        【2】Nature and Nat Medicine：癌症免疫疗法新突破!工程化细菌充当“特洛伊木马”有效抑制肿瘤进展!

        doi：10.1038/nature18930 doi：10.1038/s41591-019-0498-z

        近日，一项刊登在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，癌症来自哥伦比亚大学的研究人员通过研究克服了上述问题，研究人员通过对一种非致病菌进行工程化修饰，使其能够在实体瘤中定植，并且能够安全地提供有效的免疫疗法，这种工程化改造的非致病菌或能扮演“特洛伊木马”来帮助抵御肿瘤。研究者指出，这种新型疗法不仅能够使淋巴瘤小鼠模型集体的肿瘤完全消退，还能够有效控制机体远端并未进行注射的肿瘤病变。

        研究者Tal Danino教授说道，发现未经治疗的肿瘤与原发病灶对疗法同时产生反应让我们非常意外，这是继细菌性癌症疗法后第一个被称为“局部效应”的证明;这意味着，我们能够针对局部主要的肿瘤对细菌进行工程化修饰，随后刺激宿主机体的免疫系统来寻找成像或其它手段无法检测到的肿瘤和转移。这项研究中，研究者将合成生物学技术和免疫学技术相结合对细菌进行工程化修饰使其能够在肿瘤的核心区域生长并增殖;当细菌的数量达到一个临界阈值时，非致病性的大肠杆菌就会进行编程产生自毁，随后就能释放疗法，同时还能防止对机体其它部位造成破坏。随后，一小部分细菌会通过裂解存活下来并且重新开始繁殖，其能够允许在治疗过的肿瘤中进行多次药物传递。

        【3】Nature：揭秘BRCA1基因功能有望帮助开发治疗乳腺癌和卵巢癌的新型疗法

        doi：10.1038/s41586-019-1363-4

        近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自伯明翰大学等机构的科学家们通过研究发现了BRCA1基因发挥功能的新型通路，其或有望帮助理解卵巢癌和乳腺癌发生的分子机制。

        研究者Manolo Daza-Martin表示，没有两个人从生下来就是一样的，因此不同人在一生中患病的风险也是并不相同的，这或许就是机体基因天然改变所造成的结果。除了发生自然变异以外，大约每一千人中就有一人会从父母一方遗传BRCA1突变基因。此前研究结果表明，在细胞中BRCA1基因能够产生帮助修复破碎DNA损伤的特殊蛋白，因此遗传了错误BRCA1基因的人群或许就不太能够有效修复机体中积累的DNA损伤了，这就会使其患卵巢癌和乳腺癌的风险增加。

        【4】Nature：重磅!科学家发现免疫细胞会入侵老化大脑破坏新生神经细胞的产生

        doi：10.1038/s41586-019-1362-5

        近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自斯坦福大学医学中心的科学家们通过研究发现，免疫细胞能够浸润到老化大脑中罕见的新生神经细胞温床(rare newborn nerve cell nurseries)中，通过在培养皿培养的细胞和活体动物机体中进行研究，结果表明，免疫细胞能够分泌特殊的物质从而阻碍新的神经细胞产生。

        虽然研究中的大多数实验是在小鼠机体中进行的，但通过对人类尸体解剖的大脑组织进行分析，研究者证实了神经起源位点会被杀伤性T细胞所入侵。本文研究结果或能帮助寻找并追踪促进老年人大脑功能普遍恶化的分子，同时还有望开发阻断甚至逆转大脑恶化的新型疗法。研究者Anne Brunet博士说道，教科书告诉我们，免疫细胞并不会那么容易就进入到健康的大脑中，而且这在很大程度上是正确的，但本文研究结果表明，免疫细胞不仅会进入健康老化的大脑中(包括人类大脑)，其还会到达大脑中产生新生神经元的位点。

        【5】Nature：重大进展!揭示在DNA复制期间保护复制叉新机制

        doi：10.1038/s41586-019-1363-4

        在DNA复制期间，复制叉遇到的问题不断威胁着基因组的完整性。BRCA1、BRCA2和一部分范科尼贫血蛋白(Fanconi anaemia protein)通过涉及RAD51的途径保护停滞的复制叉免受核酸酶的降解。BRCA1在复制叉保护中作出的贡献和发挥的调节作用以及这种作用如何与它在同源重组中的作用相关联在一起，仍然是不清楚的。

        在一项新的研究中，来自英国伯明翰大学和帝国理工学院的研究人员发现BRCA1与BARD1形成的复合物而不是经典的BRCA1–PALB2相互作用是复制叉保护所必需的，相关研究结果发表在Nature期刊上;BRCA1-BARD1受到磷酸化指导的脯氨酰异构酶PIN1介导的构象变化的调节。PIN1活性增强BRCA1–BARD1与RAD51之间的相互作用，从而增加RAD51在停滞的复制叉结构中的存在。

        【6】Nature：重大进展!构建出人类肝脏的完整细胞图谱，鉴定出新的肝细胞亚型

        doi：10.1038/s41586-019-1373-2

        肝脏是人体最大、功能最广泛的器官之一。它将我们食物中的糖、蛋白和脂肪转化为对身体有用的物质，并将它们释放到细胞中。肝脏除了在人体新陈代谢中发挥作用外，还是一种免疫器官，对血液的排毒是必不可少的。最引人注目的是，当仅为原始质量的25%时，肝脏是唯一能够恢复到原来大小的内脏器官。肝病是世界上最大的健康问题之一，也是死亡的主要原因。在德国，至少有500万患者患有脂肪肝、肝癌或肝炎。尽管肝脏对人类健康具有极大的重要性，但是健康和患病组织中肝细胞类型的多样性以及相关的分子和细胞过程尚未得到充分研究。

        在一项新的研究中，来自德国弗赖堡大学、马克斯普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所和法国斯特拉斯堡大学的研究人员提供了人类肝脏组织的完整细胞图谱。通过使用所谓的单细胞RNA测序技术，马克斯普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所的Dominic Grün团队与斯特拉斯堡大学的Thomas F. Baumert团队成功地构建出健康人肝脏中细胞群体的详细图谱。基于对来自9名人类供者的1万个细胞的分析，这种细胞图谱显示了所有重要的肝细胞类型，包括肝实质细胞(hepatocyte，肝脏中的主要代谢细胞)、血管内皮细胞、肝脏驻留巨噬细胞和其他的免疫细胞类型，以及胆管细胞和肝上皮祖细胞。利用这些数据，人们可以以前所未有的分辨率捕获细胞类型和细胞状态的多样性，并了解它们在发育过程中或疾病进展过程中如何发生变化，相关研究结果发表在Nature期刊上。

        【7】Nature：肠道感染竟能引发帕金森病产生?

        doi：10.1038/s41586-019-1405-y

        在一项新的研究中，来自加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学的研究人员证实在一种缺乏一个与人类帕金森病(Parkinson's disease， PD)相关的基因的小鼠模型中，肠道感染能够导致类似于这种疾病的病理特征。这一发现扩展了他们近期的一项指出帕金森病具有主要的免疫成分的研究，这为开发治疗这种疾病的策略提供了新的途径，相关研究结果发表在Nature期刊上。

        大约10%的帕金森病病例是由于编码PINK1和Parkin等蛋白的基因发生突变造成的，这些蛋白与线粒体(细胞中产生能量的细胞器)有关。具有这些突变的患者在更早的年龄患上帕金森病。然而，在小鼠模型中，这些相同的突变不会产生疾病症状，这导致许多科学家们得出结论，小鼠可能不适合用于研究帕金森病。

        【8】Nature：中美科学家联手揭示军团菌效应蛋白SidJ调节磷酸核糖泛素化机制

        doi：10.1038/s41586-019-1439-1

        细菌病原体嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)使用通过它的Dot/Icm分泌系统递送的数百种效应蛋白广泛地调节宿主细胞功能，从而产生一种允许它复制的细胞内微环境(intracellular niche)。在这些效应蛋白中，SidE家族成员(SidEs)通过一种独特的磷酸核糖泛素化(phosphoribosyl ubiquitination)机制调节多种细胞过程，而且这种机制绕过了经典的泛素化机制，使得不依赖经典的泛素化机制成为可能。

        SidEs的活性受到SidJ(另一种Dot/Icm效应蛋白)的调节，但是这种调节的机制尚不完全清楚。在一项新的研究中，来自中国福建师范大学、青岛海洋科学与技术试点国家实验室、吉林大学和美国普渡大学、西北太平洋国家实验室的研究人员证实SidJ通过诱导谷氨酸基团共价结合到SdeA的氨基酸残基E860上来抑制SidEs的活性，其中E860是这种参与泛素活化的单ADP-核糖基转移酶活性的催化残基之一，相关研究结果发表在Nature期刊上。

        【9】Nature：靶向潘氏细胞产生的Notum可让衰老的肠道干细胞恢复青春

        doi：10.1038/s41586-019-1383-0

        在一项新的研究中，来自芬兰赫尔辛基大学的研究人员发现随着年龄的增加，肠上皮的再生能力如何发生下降。靶向一种抑制干胞维持信号转导的酶可让老化的肠道恢复再生潜力。这一发现可能指出了缓解年龄相关的胃肠道问题、降低癌症治疗副作用和通过促进康复降低老龄化社会的医疗成本的方法，相关研究结果发表在Nature期刊上。

        研究者Pekka Katajisto说道，“这项研究突出了细胞相互作用的重要性。一个细胞内部发生的变化导致它分泌可用药物靶向的老化因子，这就为干预提供了多个有引力的靶标。”年龄引起的组织更新能力下降使得许多常见药物的剂量具有挑战性。靶向一种称为Notum的抑制因子可能提供一种新的方法来增加治疗窗口并促进人口老龄化社会康复。这些研究人员认为除了直接靶向Notum之外，饮食等生活方式因素也可能提供减少Notum因而改善组织更新和修复的方法。

        【10】Nature：研究了100余人的老茧后，科学家揭示了光脚走路的好处!

        doi：10.1038/s41586-019-1345-6

        在你仅仅因为脚上的老茧难看就拿浮石去磨脚上的老茧之前，你可能要考虑一下，它们实际上是大自然的鞋子。这是来自一项发表在Nature上的新研究的信息之一，该研究表明，在某些方面，用老茧的脚走路比现代奢侈的软垫鞋对你更有益。

        研究人员发现，当你四处走动时，老茧可以提供足部保护，而不会损害触觉敏感度--或触摸地面的能力。这与软垫鞋形成了鲜明对比，软垫鞋提供了一层厚厚的保护，但确实会影响与地面的联系。与此同时，虽然厚底鞋确实会减少每次脚跟撞击地面的影响，但它们实际上会给膝关节带来更多的力量。然而，没有人建议人们放弃穿鞋--尤其是如果他们的健康状况使赤脚行走有风险的话。