BRAF V600E突变见于高达15%的转移性结直肠癌(mCRC)患者，该突变提示预后不良。对初始治疗抵抗的患者，标准化疗和生物制剂组合的客观缓解率(ORR)通常低于10%，中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)大约分别为2个月和4~6个月。BEACON CRC研究在先前的安全性引入阶段入组了30例BRAF V600E突变且先前接受过1或2个方案治疗失败的mCRC患者，评估了encorafenib binimetinib 西妥昔单抗的安全性、耐受性和疗效，确认该三药联合方案安全性可接受且疗效颇具前景，因此继续完成了该研究的随机部分。2019年7月3~6日西班牙巴塞罗那召开的ESMO第21届世界胃肠道肿瘤大会(ESMO WCGC)上，该研究作为突破性口头摘要(LBA-006)，公布了随机部分的结果。

BEACON CRC： a randomized， 3-Arm， phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer

研究背景

对于BRAF V600E突变mCRC，单用BRAF抑制剂仅带来边缘性的临床获益，而临床前研究表明，BRAF抑制剂与EGFR抑制剂联用有协同作用。后续采用EGFR单抗联合BRAF抑制剂维罗非尼(vemurafenib)或达拉非尼(dabrafenib)的临床研究验证了这一发现。此外，有研究发现在BRAF抑制剂基础上联合MEK抑制剂能达到更好的抗肿瘤效果。BRAF抑制剂encorafenib、MEK抑制剂binimetinib已被欧美批准用于BRAF V600E突变黑色素瘤患者的一线治疗。近期的一项Ⅱ期研究将encorafenib与西妥昔单抗双药联合用于经治BRAF V600E突变mCRC取得了有前景的疗效和安全性结果，ORR达24%，PFS达4.2个月，OS达9.3个月。基于该研究的结果，BEACON研究获批进行。

研究设计

BEACON CRC研究(NCT02928224)是一项多中心、随机、开放标签的3臂Ⅲ期研究，旨在评估encorafenib 西妥昔单抗±binimetinib(三药联合或双药联合)与研究者选择的伊立替康 西妥昔单抗(对照)或FOLFIRI(5-FU 伊立替康) 西妥昔单抗(对照)对于BRAF V600E突变mCRC患者的疗效和安全性，患者均为在疾病转移后接受过1或2个治疗方案后进展。主要终点是三药联合对比对照组的OS和ORR，ORR经盲法中心评估;次要终点包括双药联合组对比对照组的OS，以及PFS、缓解持续时间和安全性。

研究结果

665例患者被随机分配接受三药联合(n = 224)、双药联合(n = 220)或一种对照方案(n = 221)治疗。中位OS在三药联合组为9.0个月，对照方案组为5.4个月(HR，0.52;95% CI，0.39~0.70;P <0.0001)。经盲法中心评估确认的ORR在三药组为26%，对照组为2%(P <0.0001)。双药联合组的中位OS为8.4个月(与对照组对比的HR为0.60;P = 0.0003)。不良事件与既往研究报告的一致。≥3级不良事件发生率在三药联合组为58%，双药联合组为50%，对照组为61%。

研究结论

在BEACON CRC研究中，与目前的标准化疗相比，encorafenib binimetinib 西妥昔单抗改善了BRAF V600E突变型mCRC患者的OS和ORR，其安全性与每种药物的已知安全性一致。该靶向治疗方案应作为该患者群体的新标准治疗方案。