揭示出蛋白Rad52在RNA依赖性DNA修复中发挥关键性作用
来自美国德雷塞尔大学和佐治亚理工学院的研究人员发现同源重组蛋白Rad52如何在RNA依赖性的DNA修复中发挥着至关重要的作用。这一研究结果揭示出这种蛋白的一种令人吃惊的作用，并且可能有助鉴定出新的癌症治疗靶标。
来自美国德雷塞尔大学和佐治亚理工学院的研究人员发现同源重组蛋白Rad52如何在RNA依赖性的DNA修复中发挥着至关重要的作用。这一研究结果揭示出这种蛋白的一种令人吃惊的作用，并且可能有助鉴定出新的癌症治疗靶标。相关研究结果在线发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“Rad52 Inverse Strand Exchange Drives RNA-Templated DNA Double-Strand Break Repair”。论文通信作者为德雷塞尔大学医学院教授Alexander Mazin博士和佐治亚理工学院副教授Francesca Storici博士。Mazin和Storici一直致力于研究促进DNA修复的机制和蛋白。
放疗和化疗能够导致DNA双链断裂(最为有害的DNA损伤类型之一)。同源重组过程涉及在两个DNA分子之间交换遗传信息，在DNA修复中发挥着重要的作用，但是某些基因突变能够导致基因组失去稳定。比如，参与通过同源重组修复DNA损伤的肿瘤抑制基因BRCA2当发生突变时，能够导致致命性的乳腺癌和卵巢癌。
2014年，Mazin和Storici取得一项重大突破：他们发现在出芽酵母中，RNA能够作为DNA双链断裂修复的模板，并且作为这个同源重组通路的一个成员，Rad52在这个过程中发挥着重要的作用(Nature, doi:10.1038/nature13682)。
Mazin说，“我们已提供证据证实RNA能够被用来作为DNA修复的模板，以及蛋白Rad52参与这一过程。但是我们并不确切地知道这种蛋白如何参与其中。”
在这项新的研究中，Mazin和Storici揭示出Rad52的不同寻常的重要作用：它促进双链DNA和RNA之间发生“反链交换”，这意味着这个蛋白具有一种新的将同源的DNA和RNA分子结合在一起的能力。在这种RNA-DNA杂合体中，RNA随后能够作为DNA准确修复的模板。
Rad52的这种能力似乎是真核生物独有的，这是因为其他的类似蛋白没有这种能力。
Storici说，“令人关注的是，Rad52的这种反链交换活性并不需要广泛地加工断裂的DNA末端，这提示着这种基于RNA模板的DNA修复可能是一种相对较快的密封DNA裂口的机制。”
下一步，这些研究人员希望探究Rad52在人细胞中的作用。
Storici补充道，“DNA断裂在很多人退行性疾病(包括癌症)中发挥着作用。我们需要理解细胞如何保持它们的基因组稳定。这些发现有助我们更接近于详细地理解这些复杂的DNA修复机制。”
这些结果为研究RNA、DNA和基因组稳定性之间的多方面关系提供一种新的视角。它们可能也有助于鉴定出新的癌症治疗靶标。已知活性的Rad52是缺乏BRCA的乳腺癌细胞增殖所必需的。利用小分子抑制剂靶向这个蛋白是一种有希望的抗癌策略。然而，科学家们当前对癌症增殖所需的这种关键性的Rad52活性知之甚少。
Rad52在DNA修复中的这种新发现的活性可能代表着这种至为重要的蛋白活性能够利用抑制剂加以靶向以便开发出更加特异性的毒性更小的抗癌药物。理解RNA指导的DNA修复机制可能也导致人们开发出新的基因组编辑工具。
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