1.Science：揭示西兰花抗癌新机制!让肿瘤抑制基因再激活的新型抗癌疗法出炉

doi:10.1126/science.aau0159; doi:10.1126/science.aax5526

要听妈妈的话：西兰花是有好处的。长期以来与降低癌症风险有关的西兰花和其他十字花科蔬菜----包括花椰菜、卷心菜、羽衣甘蓝、球芽甘蓝和无头甘蓝---含有一种让一个已知在多种常见人类癌症中发挥作用的基因失活的分子。

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、波士顿儿童医院、西奈山伊坎医学院、南卡罗来纳大学、中国台湾中央研究院、国立台湾大学、浙江大学医学院、意大利都灵大学、澳大利亚莫纳什大学和印度海德拉巴语调研究实验室的研究人员证实利用在西兰花中发现的这 种成分靶向这个称为WWP1的基因抑制易患癌症的实验室动物中的肿瘤生长。相关研究结果发表在2019年5月17日的Science期刊上，论文标题为“Reactivation of PTEN tumor suppressor for cancer treatment through inhibition of a MYC-WWP1 inhibitory pathway ”。论文通讯作者为哈佛医学院的Pier Paolo Pandolfi博士。

作为一个众所周知的强效的肿瘤抑制基因，PTEN是人类癌症中最常发生突变、缺失、下调或沉默的肿瘤抑制基因之一。某些遗传性PTEN突变可导致以癌症易感性和发育缺陷为特征的综合征。不过鉴于这个基因的完全丧失会触发一种不可逆转的强效的安全机制来阻止癌细 胞增殖，这个基因的两个拷贝(人类的每个基因有两个拷贝，一个拷贝来自父本，另一个拷贝来自母本)很少同时受到影响。相反，肿瘤细胞表现出较低水平的PTEN，这就提出了一个问题，即将癌症环境中的PTEN活性恢复到正常水平是否能够激活这个基因的肿瘤抑制活 性。

为了找到答案，Pandolfi及其同事们鉴定出调节PTEN功能和激活的分子和化合物。Pandolfi团队在易患癌症的小鼠和人类细胞中进行了一系列实验后，发现一种称为WWP1的基因---也已知它在癌症产生中发挥作用---产生一种酶来抑制PTEN的肿瘤抑制活性。如何让抑制 PTEN的这个酶失活?通过分析这种酶的物理形状，他们认识到一种小分子---正式命名为吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol, I3C)，即一种在西兰花和其他十字花科蔬菜中发现的成分，可能是抑制WWP1致癌作用的关键。

当Pandolfi及其同事们通过给易患癌症的实验室动物提供I3C来测试这一想法时，他们发现这个在西兰花中天然存在的成分让WWP1失活，从而解除WWP1对PTEN的肿瘤抑制活性的抑制。

2.Science：发现有助于蝌蚪尾巴再生的新型细胞类型

doi:10.1126/science.aav9996

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学等研究机构的研究人员发现一种特殊的皮肤细胞群体可协调青蛙的尾部再生。这些再生指导细胞(regeneration-organizing cell, ROC)有助于解释自然界的一个重大谜团，并可能提供关于如何在哺乳动物组织中实现这种能力的线 索。相关研究结果发表在2019年5月17日的Science期刊上，论文标题为“Identification of a regeneration-organizing cell in the Xenopus tail”。论文通讯作者为剑桥大学的Jerome Jullien博士。论文第一作者为剑桥大学的Can Aztekin和Tom Hiscock博士。

通过使用单细胞基因组学技术，这些研究人员开发出一种巧妙的策略来揭示不同蝌蚪细胞在再生它们的尾巴时会发生什么。具体而言，他们详细地分析了非洲爪蟾(Xenopus laevis)蝌蚪受损后参与再生的细胞类型。

Hiscock博士说：“蝌蚪可以在其一生中再生它们的尾巴;但是在发育的一个精确阶段的两天内，它们失去了这种能力。我们利用这种自然现象来比较蝌蚪中存在的能够再生的细胞类型和那些不在能够再生的细胞类型。”

这些研究人员发现干细胞的再生反应是由表皮(皮肤)细胞的一个亚群协调的，他们称之为ROC细胞。Aztekin说，“这是一个令人吃惊的过程，值得进一步观察。在尾巴截肢后，ROC从身体向伤口迁移并分泌一系列生长因子来协调组织前体细胞的反应。这些细胞随后一起 再生出具有正确尺寸、图案和细胞组成的尾巴。”

3.Science：揭示与自闭症相关的神经细胞类型

doi:10.1126/science.aav8130

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员通过对来自患有自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)和没有患有ASD的人的10万多个死后脑细胞进行核RNA测序，发现这种疾病中遭受异常调节的基因类型和发生这种异常调节的细胞 类型。这些结果有助于将未来的ASD研究的重点缩小到最可能发生的分子和细胞异常。相关研究结果发表在2019年5月17日的Science期刊上，论文标题为“Single-cell genomics identifies cell type–specific molecular changes in autism”。

通过使用新开发的称为单核RNA测序(single-nucleus RNA sequencing)的测序技术，论文第一作者、加州大学旧金山分校神经学家Arnold Kriegstein实验室的博士后研究员Dmitry Velmeshev及其同事们检测了来自15名ASD患者大脑皮层的 5万多个单个细胞核和来自16 名对照受试者大脑的5万多个细胞核中的基因表达。

在将单个细胞核自动分离成液滴、对RNA进行条形码标记和测序之后，所获得的数据被自动分配给单个细胞(基于它们的条形码)，从而允许基于它们的关键标志基因的表达来确定细胞类型。通过这种方式，Velmeshev团队能够检测出基因表达在ASD患者和对照受试者之间 存在着显著差别的细胞类型。

他们发现，在ASD患者样本中，皮层上层中的神经元倾向于表现出最多的基因调节异常，并且参与突触功能和转录的基因受影响最大。在大脑免疫中发挥作用的小胶质细胞在ASD患者中也表现出显著的基因调节异常，而且小胶质细胞激活基因和发育转录因子基因受影响最 大。

4.Science：首次发现一种合成小环糊精的新方法

doi:10.1126/science.aaw3053; doi:10.1126/science.aax3501

在一项新的研究中，来自日本关西学院大学的研究人员首次发现了一种合成小环糊精(属于环状低聚糖类型)的方法。相关研究结果于2019年4月11日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Conformationally supple glucose monomers enable synthesis of the smallest cyclodextrins”。在这篇论文中，他们概述了他们的策略并描述了它的效果。

每种环状结构都有自己的名称，具体取决于糖分子的数量，如八聚体或六聚体。制药公司和其他化学公司已利用环糊精制造各种各样的消费品和药物。常用的环糊精通常由六至八个糖分子制成，但是化学家们希望制造使用仅由三或四个糖分子组成的较小环状结构(CD3和 CD4)的新产品。不幸的是，到目前为止还没有办法制造这样的小环糊精分子。在这项新的研究中，这些研究人员找到了一种解决这种问题的方法，揭示了如何制造基于小环糊精的新产品。

为了制造小环糊精，这些研究人员使用接头来构建构成单元(building block)。这些构成单元用于改变糖分子构象---更具体地说，这些接头促进糖单体在多种可能的形状之间形成具有平衡的偏好。这种行为称为柔韧性(suppleness)。这些研究人员通过将每个接头与 两个糖醇基团物理连接来强制产生柔韧性，从而导致另一个环状结构的产生。这使得他们能够克服将这些糖单体结合在一起时产生的较强张力---这一问题在过去阻碍了它们的制造。

5.Science：我们如何做出复杂决定?

doi:10.1126/science.aav8911

在一项新的研究中，麻省理工学院的神经科学家研究了大脑如何在决策层次结构后对可能的失败原因进行推理。他们发现大脑使用额叶皮层的分布式网络区域进行两次计算。首先，大脑计算每个决定的结果的可信度，以找出最可能的失败原因，其次，当不容易辨别原因时，大脑会进一步尝试获得更多信心。

麻省理工学院麦戈文脑研究所成员，生命科学教授Mehrdad Jazayeri说：“在一个人的心中创造一个层次结构，并在推理结果的同时导航这个层次结构是认知神经科学的一个令人兴奋的前沿”。麻省理工学院的研究生Morteza Sarafyzad是该论文的主要作者，该论文于5月16日刊登在“科学”杂志上。

6.Science：新方法确定药物纳米晶体的分子构型

doi:10.1126/science.aaw2560; doi:10.1126/science.aax5385

对于药物中使用的手性分子，一种异构体可以具有有益的生物活性，而其他的异构体是无用的，甚至是有害的。确定具有手性中心的分子的绝对构型通常是通过X射线晶体学技术实现的，但是这需要相对大的晶体和高质量数据。Brázda等人使用电子衍射来确定具有微米尺寸的对辐射极具敏感的晶体的绝对结构。在一种类似于连续晶体学方法的策略中，许多帧被组合起来产生一个完整的数据集。整合动力学效应的优化区分了正确和错误的分子构型。

7.Science：受限的唾液酸供者使得能够选择性合成α-糖苷

doi:10.1126/science.aaw4866; doi:10.1126/science.aax3501

唾液酸是一种存在于哺乳动物的许多具有生物学重要性的聚糖中的糖残基，通常作为末端α-糖苷。唾液酸的化学结构---具有羧基和亚甲基取代基的异头中心(anomeric center)---对α-糖苷的合成提出了挑战，因而阻碍了对含唾液酸的聚糖的生物学研究和治疗研究。Komura等人提出了一种稳健的方法，使用大双环化唾液酸供体作为结构受限的含氧羰基(oxocarbenium)离子的合成等价物来让唾液酸发生选择性α-糖苷化以便赋予立体选择性。 他们通过展示在制备各种含唾液酸体系结构中的广泛底物范围和适用性来演示我们的方法的威力。

8.Science：局部蛋白合成是神经元突触前区和突触后区普遍存在的特征

doi:10.1126/science.aau3644

蛋白在包括神经元在内的细胞中发挥大部分功能，其中神经元是体内形态最复杂的细胞类型之一。 这对于如何将蛋白提供给与其他神经元建立连接(突触)的远端区域提出了挑战。神经元蛋白供应问题的一种解决方案涉及从位于突触处或突触附近的mRNA分子在局部合成蛋白。Hafner等人使用RNA测序方法和超分辨率显微镜来显示轴突末端含有数百种mRNA分子和蛋白合成所需的复合物。此外，这些轴突末端能够使用这些组分来制备参与突触传递的蛋白。

9.Science：从结构上揭示底物和抑制剂对P-糖蛋白的变构调节机制

doi:10.1126/science.aav9406

膜蛋白P-糖蛋白使用来自三磷酸腺苷(ATP)水解的能量来排出化学物质(包括药物)，这样就保护细胞免受损害。因此抑制P-糖蛋白可能改善耐药性。在apo状态下以及底物和抑制剂结合在一起时的P-糖蛋白的结构提供了对这种运输机制的新见解，但是全面了解这种机制需要接触运输周期中的底物。Dastvan等人通过使用双电子电子共振光谱法发现底物通过稳定一种不对称的ATP水解后状态来增强运输。相反，抑制剂稳定了一种破坏运输的对称状态。

10.Science：设计出的螺旋寡聚体对pH作出反应而经历构象转变

doi:10.1126/science.aav7897

蛋白设计在寻找折叠成非常稳定的靶结构的序列方面取得了成功。然而，蛋白功能通常需要构象动力学。Boyken等人描述了设计出的蛋白对pH作出反应而经历构象转变。他们设计了螺旋寡聚体，其中组氨酸位于界面处的氢键网络中，在这些氢键网络周围具有互补的疏水性填料。降低pH使得组氨酸质子化，从而破坏这些螺旋寡聚体。在内吞作用并递送至低pH的内吞区室后，这些分解的单体破坏脂质膜并从内体中逃逸。