1.Cell：新研究揭示人体体液中存在6种胞外RNA货物类型

doi:10.1016/j.cell.2019.02.018

在一项新的研究中，为了开发由胞外RNA(extracellular RNA, exRNA)介导的细胞-细胞通讯图谱，美国国家卫生研究院(NIH)胞外RNA通讯联盟(NIH Extracellular RNA Communication Consortium)创建了exRNA图谱资源(https://exrna-atlas.org)。相关研究结果发表在2019年4月4日的Cell期刊上，论文标题为“exRNA Atlas Analysis Reveals Distinct Extracellular RNA Cargo Types and Their Carriers Present across Human Biofluids”。

这种exRNA图谱版本4P1包含来自19项研究的5309个exRNA-seq和exRNA qPCR图谱，以及一套分析和可视化工具。

为了分析这些图谱之间的差异，这篇论文的作者应用计算反褶积方法(computational deconvolution)。这种分析产生了一种具有六种exRNA货物类型(CT1，CT2，CT3A，CT3B，CT3C，CT4)的模型，每种类型都可在多种人体生物体液(血清，血浆，脑脊髓液，唾液和尿液)中检测到。其中的五种exRNA货物类型与已知的囊泡和非囊泡(脂蛋白和核糖核蛋白)exRNA载体相关。

为了验证这种模型的效用，这些作者通过反褶积方法重新分析了一项运动反应研究，鉴定出之前未检测到的生理学相关的反应途径。为了实现这种模型的广泛应用，作为exRNA图谱资源的一部分，他们还提供了对用户提供的病例对照研究进行反褶积和分析的工具。

2.Cell：靶向线粒体通透性有望阻止衰老，延长寿命

doi:10.1016/j.cell.2019.02.013

自噬在多种不同的寿命延长策略中是必需的，这导致人们形成自噬有利于长寿的普遍观念。然而，为何自噬在某些情况下是有害的仍然是无法解释的。在一项新的研究中，来自美国麻省总医院、哈佛医学院和布罗德研究所等研究机构的研究人员发现线粒体通透性(mitochondrial permeability)决定了自噬对衰老的影响。相关研究结果发表在2019年4月4日的Cell期刊上，论文标题为“Mitochondrial Permeability Uncouples Elevated Autophagy and Lifespan Extension”。

由于线粒体通透性增加，自噬水平的增加意外地缩短了缺乏sgk-1(serum/glucocorticoid regulated kinase-1, 血清/糖皮质激素调节激酶-1)的秀丽隐杆线虫的寿命。在线虫sgk-1突变体中，不论是降低自噬水平，还是线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)开放都恢复它们的正常寿命。

遗传诱导的mPTP开放阻断了因热量限制或生殖系干细胞丧失导致的自噬依赖性寿命延长。类似地，鉴于肝脏特异性Sgk敲除小鼠表现出显著增强的肝细胞自噬、mPTP开放和因缺血/再灌注损伤导致的死亡。这表明线粒体通透性将自噬转化为哺乳动物中的一种破坏力量。因此，靶向线粒体通透性可能最大化自噬在衰老中的益处。

3.Cell：重磅!抑制外泌体PD-L1可诱导全身性的抗肿瘤免疫反应

doi:10.1016/j.cell.2019.02.016

一类称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物彻底改变引发了癌症治疗变革：许多直到最近还被认为无法治疗的恶性肿瘤患者正在经历长期缓解。但是，大多数患者对这类药物没有反应，而且它们对某些癌症的治疗效果要比其他癌症好得多，其中的原因令科学家们困惑不解。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现了一个令人惊讶的现象，这或许可以解释为什么许多癌症对这些药物没有反应，并提出了激活免疫系统对抗疾病的新策略。相关研究结果发表在2019年4月4日的Cell期刊上，论文标题为“Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory”。

在恶性肿瘤组织中，一种称为PD-L1的蛋白起“隐形斗篷”的作用：癌细胞通过在其表面上展示PD-L1来保护自己免受免疫系统的攻击。一些最成功的免疫治疗药物通过干扰PD-L1或它的受体PD-1---位于免疫细胞表面上---起作用。当PD-L1和PD-1之间的相互作用受到阻断时，肿瘤就会失去躲避免疫系统的能力，并且变得易受抗癌免疫攻击。某些肿瘤可能对这类免疫疗法有抵抗力的一个原因是它们不会产生PD-L1，这意味着现有的免疫检查点抑制剂无法发挥作用---也就是说，它们可能会使用其他的迄今尚未发现的免疫检查点蛋白来避免免疫系统的识别。科学家们此前已发现PD-L1蛋白在前列腺癌患者的肿瘤细胞中以低水平或完全不存在的方式存在着，这可能解释了它们对这类免疫疗法的抵抗力。

但是，在这项新的研究中，Blelloch及其团队针对这一点提出了一个非常不同的答案：他们发现PD-L1是由这些肿瘤大量生产的，不过癌细胞不是在它们的表面上展示这种蛋白，而是通过一种称为外泌体的分子货轮输出PD-L1。这些包被着PD-L1的外泌体从癌细胞上脱落下来，并通过淋巴系统或血液流到淋巴结，即免疫细胞经激活后保护身体的部位。在那里，PD-L1蛋白充当流动的分子破坏者，远程解除免疫细胞的武装，并阻止它们确定肿瘤的位置以发起抗癌攻击。因此，外泌体携带的PD-L1(下称外泌体PD-L1)不是关闭肿瘤表面的免疫反应，而是在它们到达那里之前抑制免疫细胞。与在肿瘤表面发现的PD-L1不同的是，外泌体PD-L1由于不明原因，对现有的免疫检查点抑制剂具有抵抗性。

Blelloch说，“现有的流行看法是PD-L1作用于进入肿瘤微环境(tumor niche)中的免疫细胞，在这种肿瘤微环境中，免疫细胞会遇到这种免疫抑制蛋白。我们的数据表明，对于许多对免疫疗法产生抵抗性的肿瘤来说，情况并非如此。这些肿瘤通过将外泌体PD-L1传递到淋巴结中来躲避免疫系统，它们在淋巴结中远程抑制免疫细胞的激活。这些发现代表着对现有教条的打破。”

4.Cell：通过构建胰腺癌干细胞分子依赖性图谱，揭示胰腺癌治疗新策略

doi:10.1016/j.cell.2019.03.010

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员通过使用RNA测序(RNA-seq)、染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)和全基因组CRISPR分析来绘制胰腺癌干细胞的分子依赖性图谱，其中胰腺癌干细胞是优先驱动肿瘤发生和进展的高度治疗抵抗性 细胞。相关研究结果发表在2019年4月18日的Cell期刊上，论文标题为“A Multiscale Map of the Stem Cell State in Pancreatic Adenocparcinoma”。

这种整合的基因组方法揭示了胰腺癌上皮细胞对免疫调节信号的意外利用。特别是，已知能促进炎症和T细胞分化的细胞核激素受体RORγ(retinoic-acid-receptor-related orphan receptor gamma, 视黄酸受体相关孤儿受体γ)在胰腺癌进展过程中被上调，而且针对 它的遗传抑制和药物抑制都会导致胰腺癌生长出现严重缺陷和生存率的显著提高。此外，对患者进行的大规模回顾性分析显示，RORγ表达可能预测胰腺癌的侵袭性，这是因为它与晚期疾病和癌症转移呈正相关。

5.Cell：揭示体细胞突变促进肝脏组织再生

doi:10.1016/j.cell.2019.03.026

正常组织随着年龄的增长而累积遗传变化，但是在慢性退行性疾病的情况下，体细胞突变是否促进非恶性细胞的克隆扩增(clonal expansion)尚不清楚。在一项新的研究中，来自美国国家 、消化与肾疾病研究所和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员通过对来自82名患者的患病肝脏样本进行外显子组测序，揭示出肝硬化中的复杂突变景观。相关研究结果发表在2019年4月18日的Cell期刊上，论文标题为“Somatic Mutations Increase Hepatic Clonal Fitness and Regeneration in Chronic Liver Disease”。

进一步的超深度测序鉴定出PKD1、PPARGC1B、KMT2D和ARID1A基因发生频发突变(recurrent mutation)。细胞突变体克隆的数量和大小随着肝脏纤维化阶段和组织损伤的增加而增加。

为了研究突变基因的功能影响，这些研究人员建立了一种合并的体内CRISPR筛选方法。与测序结果一致的是，对147个基因的检测再次表明Pkd1、Kmt2d和Arid1a的缺失促进了克隆扩增。在小鼠中，这些基因的条件性杂合缺失在组织损伤检测中也具有保肝作用。癌变前的体细胞突变通常从癌症的视角来观察，但是他们证实突变能够促进肝脏组织再生，而可能与癌症发生无关。

6.Cell：新研究指出应重新评估外泌体的组成

doi:10.1016/j.cell.2019.02.029

小胞外囊泡(small extracellular vesicle)的异质性和非囊泡胞外物质的存在引起了关于外泌体(exosome)的内含物和功能性质的争论。在一项新的研究中，来自美国范德堡大学的研究人员采用高分辨率密度梯度分离和直接免疫亲和捕获方法来精确地描述外泌体中的RNA、DNA和蛋白组分以及其他的非囊泡物质。相关研究结果发表在2019年4月4日的Cell期刊上，论文标题为“Reassessment of Exosome Composition”。

这些研究人员发现胞外RNA、RNA结合蛋白和其他的细胞蛋白在外泌体和非囊泡区室中发生差异性表达，而且他们并没有在外泌体中检测到Argonaute 1、Argonaute 2、Argonaute 3、Argonaute 4、糖酵解酶和细胞骨架蛋白。再者，这些研究人员将膜联蛋白A1(annexin A1)鉴定为直接从从质膜脱落下来的微囊泡(microvesicle)的一种特异性的标志物。他们进一步发现小胞外囊泡并不是DNA积极释放的载体。相反，他们提出一种通过一种依赖于自噬和多泡核内体(multivesicular endosome)但不依赖于外泌体的机制积极分泌胞外DNA的新模型。

由此可见，这项新的研究表明需要重新评估外泌体的组成，这就为更清楚地了解胞外囊泡的异质性提供一种框架。

7.Cell：操纵SKN-1A的蛋白序列编辑有望治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病

doi:10.1016/j.cell.2019.03.035

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员发现细胞通过编辑一种关键的传感蛋白的氨基酸序列来感知蛋白酶体功能障碍并以一种之前未描述的方式作出反应的机制。相关研究结果发表在2019年4月18日的Cell期刊上，论文标题为“Protein Sequence Editing of SKN-1A/Nrf1 by Peptide:N-Glycanase Controls Proteasome Gene Expression”。

为了应对蛋白酶体功能障碍，健康细胞增加蛋白酶体的蛋白组分的产生。两年前，麻省总医院的Gary Ruvkun博士和Nicolas Lehrbach博士已鉴定出包括转录因子SKN-1A在内的一系列传感和信号传导蛋白允许秀丽隐杆线虫中的细胞检测蛋白酶体功能障碍并对此作出反应。在这项新的研究中，Ruvkun及其团队描述了SKN-1A及其哺乳动物同源蛋白Nrf1是如何通过添加一种称为聚糖的糖分子进行修饰的，这种修饰在细胞分泌的蛋白中是比较常见的，但在DNA结合调控蛋白中是很少见的。

2016年，Lehrbach和Ruvkun已证实SKN-1A/Nrf1的活化需要对这种蛋白进行酶促切割以及添加和随后去除聚糖分子。但是，这些事件的功能意义尚不清楚。在这项新的研究中，他们发现这种从SKN-1A中移除聚糖分子的蛋白--- PNG-1---不仅移除了这些聚糖分子，而且还编辑了SKN-1A中的氨基酸序列：将4个天冬酰胺残基转化为天冬氨酸。如果将天冬酰胺转化为一种不同的氨基酸，那么SKN-1A就会出现功能障碍。在PNG-1不存在下，通过基因手段导入天冬氨酸分子也可激活SKN-1A，这表明这种蛋白序列编辑而不是去糖基化是SKN-1A发挥功能的关键。这种新发现的通过氨基酸序列编辑控制蛋白酶体功能的机制代表了内源性蛋白的一种前所未有的翻译后修饰。

这些研究人员还发现，通过基因工程手段让SKN-1A过度活化，因而在遗传上将4个去糖基化的天冬酰胺改变为天冬氨酸，这对蛋白酶体维持和抗逆性产生显著影响。过度活跃的SKN-1A赋予对蛋白酶体抑制剂的极强抵抗力，并有效地“治愈”阿尔茨海默病线虫模型。

8.Cell：重大进展!一种新型多基因算法可预测一个人的肥胖风险

doi:10.1016/j.cell.2019.03.028

在一项新的研究中，来自美国麻省总医院和布罗德研究所的研究人员开发出一种新的工具，它可根据基因组中200多万个位点的基因变异来评估一个人变胖的风险。相关研究结果发表在2019年4月18日的Cell期刊上，论文标题为“Polygenic Prediction of Weight and Obesity Trajectories from Birth to Adulthood”。

论文通讯作者、麻省总医院心脏病专家Sekar Kathiresan表示，“长期未来，我们已有证据表明肥胖会受到遗传因素的影响。这项新的研究的真正吸引人之处在于能够将从每个人基因组中获得的变胖风险提炼成一个简单的数字，并将这个数字与其他人进行比较。”

Kathiresan及其团队开发了一种算法，将身体质量指数(BMI)与210万个基因变异相关联在一起，并使用10万人的数据集验证了它在遗传学中预测BMI的准确性。这些研究人员随后将这种风险评估应用于30多万人，发现那些得分较高的人平均而言要比那些得分较低的人重13公斤。然而，这些用于评分的基因变异一起占基因对肥胖的贡献的不到10%。

9.Cell：发现阻止肥胖的MC4R基因变异，有望开发出新的减肥策略

doi:10.1016/j.cell.2019.03.044

黑素细胞皮质激素受体4(melanocortin 4 receptor, MC4R)是一种G蛋白偶联受体，它的破坏会导致肥胖。在一项新的研究中，来自英国剑桥大学的研究人员对在来自英国生物库(UK Biobank)中的50万人中鉴定出的61种MC4R变体进行了功能性描述，并且研究了它们与身体质量指数(BMI)和肥胖相关心血管代谢疾病之间的关联性。相关研究结果发表在2019年4月18日的Cell期刊上，论文标题为“Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity”。

这些研究人员发现将β-arrestin招募到MC4R上的最大功效，而不是经典Gαs介导的环腺苷一磷酸产生，解释了MC4R变体与BMI相关性的88%的差异。

尽管大多数MC4R变体导致功能丧失，但是也有一部分MC4R变体导致功能增加，而且这一部分变体与显著更低的BMI以及更低的肥胖、2型 和冠状动脉疾病几率存在关联性。具有保护功能的关联性是由表现出偏向β-arrestin招募的信号传导的MC4R变体驱动的，并且促进MAPK(mitogen-activated protein kinase, 促分裂原活化蛋白激酶)通路激活。

10.Cell：肠道细菌研究的下一个前沿领域:挖掘肠道细菌产生的分子

doi:10.1016/j.cell.2019.03.036

人类的肠道拥有数万亿个看不见的微生物，它们被称为肠道菌群，共同产生数以千计的独特小分子。绝大多数这些分子的来源和生物学功能都是未知的。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员利用一种新技术发现了源自肠道菌群的影响人体生理学特征的化学物，从而揭示出一种可能对人体健康产生广泛影响的复杂相互作用网络。相关研究结果于2019年4月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A Forward Chemical Genetic Screen Reveals Gut Microbiota Metabolites That Modulate Host Physiology”。论文通讯作者为耶鲁大学医学院的Noah Palm。

Palm及其团队使用了一种称为PRESTO-Tango的化学筛选技术，它可一次同时测试数千种人类受体。通过这种方法，他们鉴定出释放激活一组特定受体的小分子的人体肠道细菌。鉴于这些受体调节一系列生理功能，他们推断这些产生小分子的肠道细菌也会影响人类生物学的各个方面。

Palm团队培养并筛选了100多种不同的肠道细菌，用于产生激活宿主受体的分子，并揭示了肠道细菌与它们的人类宿主之间的多种化学相互作用。