Blood：在VHL基因内含子中发现神秘外显子，突变可导致红细胞增多症或VHL病
Chuvash红细胞增多症是一种常染色体隐形遗传的红细胞增多症，与von Hippel-Lindau(VHL)基因上的纯合p.Arg200Trp突变相关。自发现上述致病突变后，在先天性红细胞增多症患者中陆续发现更多的纯合或杂合的VHL突变。VHL是一种重要的肿瘤抑制基因，其突变最早是在von Hippel-Lindau病(高度血管化肿瘤)患者中发现的。
在家族性红细胞增多症或von Hippel-Lindau病患者中发现VHL神秘外显子突变。
VHL基因2号外显子上的同义突变或可导致外显子跳跃，从而引发家族性红细胞增多症或或von Hippel-Lindau病。
摘要：
Chuvash红细胞增多症是一种常染色体隐形遗传的红细胞增多症，与von Hippel-Lindau(VHL)基因上的纯合p.Arg200Trp突变相关。自发现上述致病突变后，在先天性红细胞增多症患者中陆续发现更多的纯合或杂合的VHL突变。VHL是一种重要的肿瘤抑制基因，其突变最早是在von Hippel-Lindau病(高度血管化肿瘤)患者中发现的。
Marion Lenglet等人近期在VHL的1号内含子深处发现一新的神秘外显子(命名E1’)，E1’在多种组织中自然表达。而且，研究人员在七个红细胞增多症家系中发现E1'突变(1例纯合、6例复合杂合突变[1个E1'突变+1个VHL编码区突变]);另外在一个典型VHL病的大家系中也发现E1'突变，而且在VHL的其他外显子上无任何变异。
研究人员发现突变导致VHL剪接失调、E1'过度保留，进而导致VHL蛋白表达减少。此外，研究人员在五个红细胞增多症或VHL疾病的家系中发现VHL2号外显子上的同义突变具有致病作用，可通过E2跳跃改变剪接。
在本研究囊括的所有病例中，突变差异性影响剪接，与表型严重程度相关。本研究证实神秘外显子保留或外显子跳跃是VHL新的改变方式，揭示了VHL基因的复杂剪接调控。本研究结果为VHL相关的缺氧信号通路的诊断和研究开辟了新的途径。
原始出处：
Marion Lenglet，et al.New lessons from an old gene： complex splicing and a novel cryptic exon in VHL gene cause erythrocytosis and VHL disease.Blood 2018 ：blood-2018-03-838235; doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2018-03-838235
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