一项大型随机临床试验表明，联合免疫治疗可能成为一些晚期肾细胞癌(RCC)患者的新的治疗标准。

        与舒尼替尼(Sutent，Pfizer)相比，nivolumab(Opdivo，Bristol-Myers Squibb)联合ipilimumab(Yervoy，Bristol-Myers Squibb)治疗中晚期高危RCC患者总生存期和客观缓解率显著较高。

        Nivolumab联合ipilimumab 18个月总生存率为75%，舒尼替尼为60%;客观有效率为42%vs 27%。

        该研究显示，与舒尼替尼治疗中、晚期功能不良的患者相比，约80%的转移性RCC患者联合治疗后反应和总生存期有所改善。

        nivolumab联合ipilimumab已经在几种肿瘤类型中进行了研究，并且反应率往往比单独使用任一种药物更好。该组合已被批准用于治疗晚期黑色素瘤。

        这种联合治疗还显示了未经治疗和先前接受治疗的晚期RCC患者的抗肿瘤活性。

RCC患者总生存率显着改善

        该队列包括1,082例既往未经治疗的透明细胞晚期RCC患者，随机分配接受nivolumab联合ipilimumab(n=547)或舒尼替尼(n=535)治疗。在意向治疗人群中，有423名患者有中等风险疾病，416名患者有低风险疾病。

        主要终点是中危或低风险组的总生存率，客观缓解率和无进展生存率。

        在中危和低危组中，nivolumab联合ipilimumab组的12个月总体生存率明显好于舒尼替尼组，分别为80%和72%(死亡风险比为0.63; 99.8%的置信度间隔，0.44- 0.89;P <.001)。

        用nivolumab联合ipilimumab治疗未达到中位总生存期。舒尼替尼为26.0个月。

        在nivolumab联合ipilimumab组40例(9%)和舒尼替尼组5例(1%)中观察到完全缓解。在中危和低危患者中，nivolumab联合ipilimumab组81%表现出至少1年的应答持续时间;舒尼替尼组70%的患者表现出至少1年的应答持续时间。nivolumab联合ipilimumab治疗组中位反应时间未达到;在舒尼替尼组中为18.2个月。

        对于无进展生存期，nivolumab联合ipilimumab治疗的中位数为11.6个月，舒尼替尼治疗的中位数为8.4个月，但组间差异未达到预设阈值(P=0.009)，统计学有显著性(疾病进展或死亡风险比，0.82;P=0 .03)。

        免疫治疗的12个月总生存率为83%，舒尼替尼为77%;18个月的总体生存率为78%与68%。

        Nivolumab联合ipilimumab组未达到中位总生存期;舒尼替尼组为32.9个月。独立评估的客观反应率为nivolumabipilimumabipilimumab为39%，舒尼替尼为32%(P=0.02;每个预先设定的0.001阈值不显着)。

        两组的中位无进展生存率相似：nivolumab联合ipilimumab 12.4个月，舒尼替尼组 12.3个月(疾病进展或死亡风险比，0.98; P =0 .85)。

免疫联合治疗完全缓解率高

        与舒尼替尼相比，被认为处于有利风险的患者亚组免疫治疗效果更差。一项探索性分析发现，在这个小亚组(n=249)中，舒尼替尼的反应率更高，且无进展生存时间长于nivolumab和ipilimumab的组合。

        Nivolumab联合ipilimumab 12个月的总生存率为94%，舒尼替尼为96%。 18个月的总生存率分别为88%和93%(死亡率与舒尼替尼的风险比为1.45;99.8%CI为0.51-4.12; P =0 .27)。 nivolumab联合ipilimumab的客观有效率为29%，舒尼替尼为52%(P <0.001)。中位无进展生存期为15.3个月vs 25.1个月(疾病进展或死亡风险比，2.18; 99.1%CI，1.29-3.68; P <0.001)，有利于舒尼替尼。

        然而，完全缓解率为nivolumab 联合ipilimumab组为11%，舒尼替尼组为6%。

        接受免疫治疗联合治疗的患者的3-4级不良事件比接受舒尼替尼治疗的患者少(46%vs 63%)，但停药次数更多(免疫治疗组为22%，舒尼替尼组为12%)和更多治疗相关死亡8名患者与4名患者)。治疗相关不良事件发生在免疫治疗组93%的患者和使用舒尼替尼治疗的患者中的97%患者。

        ipilimumab和nivolumab的联合在改善RCC治疗方面迈出了正确的一步。在过去的四分之一世纪，治疗已从不经常有效的基于细胞因子的免疫治疗发展为活跃但很少治愈的TKI [酪氨酸激酶抑制剂]治疗，现在更有效的免疫治疗，在某些临床环境中优于TKIs。

        然而，就目前的疗法而言，完全缓解或治愈的可能性仍然很小。未来免疫治疗研究目标应该不仅仅是短暂的反应或肿瘤控制，而是治愈更多的患者。

        参考文献：Robert J. Motzer et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinibin Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. Published on March 21, 2018. DOI:10.1056/NEJMoa1712126