抗血管内皮生长因子(anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF)药物正式上世已达10年之久。它的问世给眼科领域带来了极大的改变和影响，堪称眼科学发展过程中的一个里程碑。目前，anti-VEGF疗法是眼科医师最先进的治疗方法之一，给许多按照传统方案治疗后效果不佳的患者带来了新的希望。在该类药物出现之前，对于湿性年龄相关性黄斑变性(wet age-related macular degeneration，wAMD)的患者，医师还没有一套行之有效的治疗方法。

然而目前，由于anti-VEGF疗法的应用，许多年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)患者因此得到了有效的治疗。它的出现改写了AMD的治疗指南，将AMD的致盲率降低了约30%。同时，它的出现也改变了过去眼科医师对 性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)和视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)等眼底顽疾束手无策的局面[1-5]。

可以说，anti-VEGF药物改写了AMD的治疗史，更改写了眼底疾病的治疗史，并对眼科及相关医疗行业产生了具巨大的影响。虽然anti-VEGF疗法在中国的应用时间只有5年左右，但是也给相当多的患者带来了满意的治疗效果。故本文中笔者在回顾眼科anti-VEGF药物发展历程的基础上，对anti-VEGF药物在各种眼科疾病中的临床应用情况进行了系统的总结，并以实际的病例报告图片来具体展示anti-VEGF药物的临床疗效。

一、血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)

眼内新生血管的形成是多种眼部疾病共同的病理改变，它对眼部造成的不可逆性的损害已成为重要的致盲因素之一。目前，针对此类疾病的早期治疗，业内仍缺乏有效的方案。闫瑾等[6]的研究结果表明，新生血管类眼部疾病的发病机制均与VEGF的过量表达有关。VEGF广泛分布于人体内，在正常生理情况下，人体分泌的VEGF对维持血管完整性起着重要作用，但是VEGF的过度表达则会使血管异常增殖。组织的慢性缺氧是导致VEGF病理性高表达的核心因素。

因此，在不能完全消除原发病的情况下，基于独特的病理和生理作用，anti-VEGF药物应运而生。VEGF是一种同源二聚体糖蛋白，广泛存在于人体的各种器官中。眼部的VEGF主要分布于视网膜周细胞、血管内皮细胞及色素上皮细胞等。VEGF共有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F及胎盘生长因子等7个亚型，VEGF-A是其中活性最强的一个亚型[7]。

周洪伟等[8]的研究发现，VEGF的生理功能主要有四种。其一，直接诱导血管内皮细胞进入有丝分裂阶段，促进新生血管的形成。其二，增加血管内皮细胞的通透性，使血浆蛋白、纤维蛋白原等大分子物质溢出血管外，为新生毛细血管网的形成提供丰富的基质。同时，刺激间质细胞转化为成熟的血管基质，从而加速血管生成。并改变细胞外基质，间接加速血管生成。其三，具有神经保护作用。可抑制神经元的凋亡、促进神经元的增速，对视网膜神经起保护的作用。其四，抗血栓形成，从而保护血管。

二、anti-VEGF药物

anti-VEGF药物是转化医学的应用典范之一。在临床上，医师通过黄斑变性的临床特点，发现了新生血管是该病的主要病因。故根据其发病机制，研究人员在实验室中制备出了单克隆抗体。医师又将其应用于临床，并成功治疗了AMD。此过程为临床研究与基础研究的结合提供了启发和参考。在临床医师与科研人员的共同努力下，anti-VEGF药物也在不断的更新，从最初的哌加他尼钠(Pegaptanib sodium，商品名Macugen)和VEGF-A165单体的寡核苷酸，到单克隆抗体贝伐单抗(Bevacizumab，商品名Avastin)和雷珠单抗(Ranibizumab，商品名Lucentis)，再到后来的抗体融合蛋白阿柏西普(Ablifercept，商品名Eylea)和康柏西普(Conbercept，商品名朗沐)，anti-VEGF药物与VEGF结合的靶点不断增多，所产生的治疗效果也逐渐增强。

(一)哌加他尼钠

哌加他尼钠是最早获批的可应用于临床的anti-VEGF药物。它由美国Eyetech制药公司和辉瑞公司共同开发，于2004年获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准，可用于眼科的临床治疗。哌加他尼钠作为一种人工合成的核糖核酸，只能特异性结合VEGF-165，而不会与其他VEGF异构体或仍具有生物活性的VEGF-165裂解片段相结合，并可阻断完整的VEGF-165生物活性，阻碍其与VEGF受体的结合，从而抑制新生血管的形成。在临床上，将哌加他尼钠通过玻璃体腔内注射来治疗wAMD，可减缓患者的病情进展，提高其生活质量，治疗效果明显优于安慰剂。但是，大多数患者在接受哌加他尼钠治疗后，其视力仍呈下降趋势，故目前临床上已经很少应用此药来治疗wAMD。

(二)贝伐单抗

贝伐单抗是由美国Genentech公司研发的，于2004年经FDA批准后，成为首批上市的抗癌新药和抗血管形成抑制剂之一。2005年首次出现关于通过贝伐单抗玻璃体腔注射来治疗wAMD的案例报告。该药物是利用基因工程重组的全长VEGF单克隆抗体，由人类免疫球蛋白G即IgG和鼠源性抗体组成，相对分子质量约为149 000。贝伐单抗可拮抗VEGF-A的所有同源异构体，阻止VEGF与内皮细胞表面的VEGF受体结合，从而减轻血管通透性并阻断新生血管的形成。到目前为止，尽管大量的眼科临床研究结果均显示，该药可用于治疗血管增生性疾病，并具有良好的疗效，但贝伐单抗至今未通过任何可用于眼科临床的批准[9-15]。

(三)雷珠单抗

雷珠单抗为瑞士诺华制药公司研发的眼科专用药，于2006年获得FDA的批准，可用于AMD的临床治疗。随后，分别于2010年、2012年及2015年被FDA批准用于RVO导致的黄斑水肿、DME及 性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)的治疗。此外，雷珠单抗也于2013年获得欧盟委员会的批准，可用于治疗病理性近视(pathologic myopia，PM)继发的脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)。并于2012年被我国国家食品药品监督管理总局批准上市，应用于wAMD的治疗。

雷珠单抗的作用与贝伐单抗类似，均可与VEGF-A的同源异构体结合。但是，贝伐单抗作为全长的重组人源化抗体，相对分子质量为149 000。而雷珠单抗只截取了贝伐单抗IgG的抗原结合片段，即Fab片段，并通过基因工程对其中6个氨基酸序列进行了更改，其相对分子质量减少为48 000，且对VEGF具有更强的亲和力[16]。通过玻璃体腔内注药的方式可使药物直接接触视网膜，进而透过视网膜内界膜和视网膜色素上皮层渗透至脉络膜。理论上认为贝伐单抗因其分子量较大，透过视网膜内界膜较为困难，故研发出分子质量小的雷珠单抗。但是目前，此理论并没有得到试验的证实，且二者在临床上的疗效也并无明显的差别[17]。

(四)阿柏西普

新一代的anti-VEGF药物阿柏西普是一种人类重组融合蛋白，其相对分子质量为115 000，可作用于VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子。它与VEGF-A的亲和力是贝伐单抗和雷珠单抗的100倍，故即便在较低的浓度下，阿柏西普也能有效阻断VEGF，并且它的作用时间持久，可延长注射间隔，减少注药次数[18]。阿柏西普于2011年、2012年及2014年相继获得FDA的批准，可用于wAMD、RVO引起的黄斑水肿及DME的治疗[19]。并于2015年获欧盟委员会的批准，可用于治疗RVO引起的黄斑水肿。

(五)康柏西普

康柏西普是一类获得世界卫生组织国际通用名称的中国生物制品。该药是一种基因工程抗体药物，相对分子质量为142 000。它与阿柏西普的结构类似，但区别在于康柏西普包含了VEGF受体的免疫球蛋白样区域，该结构不仅可提高与VEGF的亲和力，还可阻断VEGF-A的所有亚型、VEGF-B及胎盘生长因子，提高与VEGF的结合速率，延长药物在体内的半衰期。自2013年经我国国家食品药品管理总局批准用于治疗wAMD后，康柏西普相继被用于DME和RVO引起的黄斑水肿及PM引起的CNV等治疗的临床试验[19]。

三、anti-VEGF药物的临床应用

(一)wAMD

wAMD的典型特征是CNV的形成。目前，wAMD的发病机制尚不完全清楚，但其形成CNV的主要原因可能是由于炎症反应促使多种生长因子的过度表达。其中，VEGF发挥了重要的作用[20]。anti-VEGF药物的治疗原理也是基于此种作用，故其第一适应证即为wAMD，且治疗效果已经得到了业内广泛的认可。早期的临床试验，如“MARINA”和“ANCHOR”试验的结果均显示，wAMD患者每月注射anti-VEGF药物后，其视力将会提高，黄斑中心凹视网膜厚度也会随之下降[21-22]。此后的“PrONTO”试验则采取了“3+PRN”方案，即患者在就诊的前3个月，每个月注射1次anti-VEGF药物，连续3次，然后根据随访结果行后续的治疗。应用此方案进行治疗，可在1年内获得与每月注射相同的治疗效果[23]。各国均有关于wAMD患者在1年内的anti-VEGF药物注射次数的相关报道，大多在4.8～6.9次之间[24-31]。

本研究组也对我国wAMD患者的资料进行了总结，发现患者在1年内的平均注射次数为5.1次，视力平均提高8.5个字母[32]。此外，多靶点的anti-VEGF药物较单靶点的anti-VEGF药物的治疗效果更为显著。1项针对阿柏西普和雷珠单抗的“VIEW”试验结果表明，与每个月注射0.5 mg的雷珠单抗相比，患者每个月注射2.0 mg阿柏西普后的视力提高效果更为明显[33]。对于我国自主研发的anti-VEGF药物康柏西普，Li等[34]的研究结果也显示，其在治疗wAMD上也具有良好的效果。

目前，我国中华医学会眼科学分会眼底病学组中国老年性黄斑变性临床指南及临床路径制订委员会指出，anti-VEGF治疗是wAMD的一线治疗方案，应在患者就诊的前3个月连续注射3次anti-VEGF药物后按需治疗[35]。本研究组对1位79岁，左眼视力下降，视物变形半个月的男性典型wAMD患者的左眼行5次Anti-VEGF治疗后，随访24个月。结果显示，该患者的最佳矫正视力由原来的0.4提升至0.8。黄斑中心凹视网膜厚度由原来的343 μm降至180 μm。眼底渗漏消失、CNV呈扁平瘢痕化且视网膜下液消失。该患者治疗前后具体的眼底变化情况见图1。

(二)息肉状脉络膜血管病变(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)

自1990年Yannuzzi等[36]对特发性息肉样脉络膜血管病变进行描述，并提出它是一种有别于AMD及其他视网膜新生血管性疾病的一种新型病变，并在此后改名为PCV以来，眼科医师一直对此病非常关注。PCV患者的眼底可发生特征性的改变，即出现橘红色的息肉样改变，常伴有渗出及浆液性或出血性色素上皮脱离，可伴有分枝状的脉络膜血管网。近年来，随着检查技术的发展，如光学相干断层扫描血管成像技术及医师们对PCV认识的不断深入，PCV在中国和其他亚洲国家的诊出率越来越高，并明显高于欧美国家[37]。

此前，PCV一直被认为是wAMD的亚型或它的变异体[38-40]。但是近年来，越来越多的学者认为PCV是不同于wAMD的另外一种疾病。Huang等[41]的最新研究发现，我国PCV患者的基因变化不同于AMD患者。此外，由于PCV的预后变异较大，患者脉络膜上腔或玻璃体大量出血，从而引起全盲的风险显著高于wAMD。Uyama等[42]对PCV患者进行了2年的观察后发现，有50%的患者可维持较好的视力，息肉有消退的趋势;另有50%的患者视力严重丧失。视力丧失的主要原因为纤维化、盘状瘢痕化、囊样变性、视网膜色素上皮萎缩、脉络膜萎缩及出血进入玻璃体腔等。

到目前为止，还没有一种被业内广泛接受和一致认可的PCV治疗方法。其主要的治疗方法为热激光光凝、光动力学治疗(photodynamic therapy，PDT)、玻璃体腔内注射anti-VEGF制剂或曲安奈德及玻璃体腔注气使血移位等。其中，PDT是一种使用最为广泛的治疗方法。多数使用PDT治疗PCV的研究结果均显示，PDT治疗具有良好的短期和中期效果，可稳定或改善视力，息肉的消退率可达80%～95%，但PDT治疗对消退分支状血管网的效果不佳[43-45]。对采用PDT单独治疗PCV3～5年的长期疗效进行观察后发现，患者的视力不佳，息肉复发率达59%～79%[46-47]。严重者可发生视网膜下大出血，视网膜色素上皮撕裂及视网膜萎缩[48-49]。

近几年的研究结果显示，采用PDT和anti-VEGF药物联合治疗PCV是一种比较好的选择[50-52]。其中，PDT治疗消退息肉的效果较好，anti-VEGF治疗稳定和提高视力的效果较好。1项为期2年，共4期的前瞻性多中心随机对照研究，即“Laptop”试验对比了PDT治疗和雷珠单抗单药治疗PCV的效果[53]。发现雷珠单抗单药治疗PCV在提高患者视力上明显优于PDT治疗。然而目前，业内对PCV的发病机制尚不完全明确。Balaratnasingam等[54]最新的报道认为，PCV与脉络膜增厚、脉络膜静脉扩张后产生的高压及脉络膜的高渗透性有关，并非完全由VEGF介导。Tong等[55]也认为，VEGF参与了疾病的渗出性阶段，且PCV患者前房水中的VEGF较正常眼明显升高。Matsuoka等[56]发现，在PCV患者的标本中，视网膜色素上皮细胞和CNV中的VEGF存在高表达。上述临床研究结果均为使用anti-VEGF治疗PCV提供了理论根据。

此外，近几年的许多临床研究结果均表明，anti-VEGF单药治疗可减少视网膜下液，稳定患者视力，并减少PDT并发症的发生，但患者注射贝伐单抗和雷珠单抗后的息肉消退率仅为23%～40%[57-58]。最新的临床研究结果显示，采用阿柏西普治疗对雷珠单抗快速耐药的PCV患者具有良好的效果，且PCV患者的息肉消退率也较高，在47%～67%之间[59-60]。Qu等[61]的研究结果显示，采用康柏西普治疗PCV患者的效果较好。注射3次0.5 mg的阿柏西普后，患者的息肉消退率达46.4%，治疗1年后患者的息肉消退率达56.5%。

(三)DR

近年来， 在我国的发病率呈上升趋势，且 可引起多种并发症。其中，DR是导致 患者失明的主要原因。既往的DR治疗主要采用激光疗法，但随着anti-VEGF药物的普及应用以及其具有的靶向作用特点，使得其适应证以外的作用也受到医师越来越多的关注。不论是我国的DR临床诊疗指南[62]，还是美国眼科协会最新发布的DR治疗指南(2016版)，均把anti-VEGF治疗加入其中。anti-VEGF主要用于单独或与激光联合治疗DME，特别是高危型的增殖性 性视网膜病变。此外，anti-VEGF还可用于治疗DR并发的新生血管性青光眼，并作为玻璃体切割手术前的用药等。

我国的DR临床诊疗指南推荐的具体治疗流程如下。对于DR患者，若同时合并Ⅰ～Ⅳ期的DME且视力通常≤0.5时，应明确诊断该患者是否患有临床显著性黄斑水肿。对于同时患有临床显著性黄斑水肿的患者推荐采用局部光凝联合anti-VEGF或激素治疗。其中，若患者的DR达到Ⅲ～Ⅳ期，则可行全视网膜光凝术。对于未同时患有临床显著性黄斑水肿的患者，推荐采用anti-VEGF或激素治疗。其中，若患者的DR达到Ⅲ～Ⅳ期，则可行全视网膜光凝术。对于未患有Ⅰ～Ⅳ期DME的DR患者，应明确其DR的分期。对于处于Ⅰ～Ⅲ期的DR患者，应定期进行随访;对于处于Ⅳ期的DR患者，可行全视网膜光凝术，尚处于Ⅳ期早期的患者也可先进行密切的观察;对于处于Ⅴ期和Ⅵ期的患者，建议行玻璃体手术。

此外， 患者在接受眼部治疗之前，应注意对全身血糖、血脂及血压进行有效的控制。anti-VEGF药物主要用于DME的治疗，anti-VEGF药物可减少患者中心视网膜的厚度并提高其视力。对于具有临床有意义的黄斑水肿如局灶性黄斑水肿，我国的DR临床诊疗指南推荐anti-VEGF治疗联合激光治疗。而对于弥漫性黄斑水肿，则首选anti-VEGF治疗，但指南中并未提及anti-VEGF的给药方式。“DRCR.net”、“RIDE和RISE”、“RESTOR”及“REVEAL”等试验的研究结果均对采用anti-VEGF治疗DME的有效性和安全性进行了报道，并推荐采用“3+PRN”方案进行治疗[63]。此外，在治疗DME的同时，应根据DR的分期采取联合治疗，如对于严重非增殖性 性视网膜病变以上的患者，应联合全视网膜光凝术进行治疗。